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Con esta iniciativa, la Dra. Marta García Clemente, Directora del Área de Gestión del Pulmón del Hospital Universitario Central de Asturias, publica mensualmente el resumen y su comentario de tres artículos médicos recientes de estas patologías.

Dra. Marta García Clemente

Dra. Marta García Clemente

Directora del Área de Gestión del Pulmón
Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.

Aliberti S, Sotgiu G, Blasi F, Saderi L, Posadas T, Martinez Garcia MA. Blood eosinophils predict inhaled fluticasone response in bronchiectasis [published online ahead of print, 2020 May 12]. Eur Respir J. 2020;2000453. doi:10.1183/13993003.00453-2020.

El uso de corticoides inhalados en los pacientes con bronquiectasias es un tema controvertido. En los diferentes registros internacionales se objetiva una utilización elevada de los mismos, sin una clara evidencia científica, siendo por tanto este un tema a debate. Las guías, en general, recomiendan utilizarlos en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ solamente en caso de determinadas comorbilidades (aspergilosis broncopulmonar alérgica -ABPA-, asma, EPOC y enfermedad inflamatoria intestinal) o en casos de inflamación eosinofílica. En los pacientes con asma y EPOC, el número de eosinófilos en sangre periférica ha demostrado ser un buen predictor de la respuesta a los corticoides inhalados.

Este estudio es un análisis post hoc de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado, cuyo objetivo fue valorar el impacto de los corticoides inhalados en la calidad de vida en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ. En el estudio se incluyeron pacientes con bronquiectasias clínica y radiológicamente relevantes, excluyendo aquellos con fibrosis quística, asma o ABPA. Los pacientes estables durante un periodo de cuatro semanas fueron aleatorizados a recibir durante seis meses fluticasona 250 mcg o 500 mcg cada 12 horas o no recibir tratamiento. El parámetro a valorar fue un cambio significativo > 4 puntos en el cuestionario de calidad de vida St. George (SGRQ) tras seis meses de tratamiento. Se establecieron cuatro grupos en función del valor basal de eosinófilos: < 3 % vs. > 3 % y la exposición a fluticasona: sin tratamiento vs. tratamiento con fluticasona. Se realizó también un análisis con el número total de eosinófilos < 150 células/μL vs. > 150 células/μL.

De los 86 pacientes incluidos, 42 (49 %) tenían > 3 % de eosinófilos en sangre periférica, de los cuales 13  (31 %) no recibieron tratamiento con fluticasona y 26 (69 %) sÍ recibieron tratamiento. De los 44 (51 %) con < 3 % de eosinófilos, 16 (36,4 %) no recibieron tratamiento con fluticasona y 28 (63,6 %) sí recibieron tratamiento. En el grupo global se observó una reducción estadísticamente significativa (> 4 puntos) en la puntuación del cuestionario SGRQ de los pacientes con número elevado de eosinófilos en sangre periférica > 3 % en tratamiento con fluticasona frente a los que no recibieron tratamiento [15 (51,7 %) vs. 0 (0 %) (p=0,0001)]. En estos pacientes con cifras más elevadas de eosinófilos, el cambio en la puntuación del cuestionario SGRQ fue mayor en aquellos que recibieron tratamiento con fluticasona (p=0,002). En relación con la escala mMRC de disnea, la proporción de pacientes con puntuación 3-4 en esta escala a los tres meses de seguimiento fue significativamente mayor en aquellos no tratados frente a los que recibieron tratamiento con fluticasona (23,1 % vs. 0 %; p: 0,03). El número de exacerbaciones fue superior en aquellos que no recibieron tratamiento, aunque la diferencia no fue significativa. No se observaron diferencias en el FEV1 en el seguimiento a los seis meses. En relación con el grupo de pacientes con cifras bajas de eosinófilos en sangre periférica < 3 %, no hubo mejoría en la puntuación de calidad de vida de los que recibieron fluticasona frente a los que no han recibido tratamiento [10 (37 %) vs. 16 (7 %) (p=0,06)]. No hubo diferencias tampoco en la tasa de exacerbaciones, el valor de FEV1 a los seis meses y la proporción de pacientes con puntuación 3-4 en la escala mMRC. Se obtuvieron los mismos resultados cuando se realizó el análisis con el número total de eosinófilos en sangre periférica poniendo el punto de corte en 150 células/μL. Cuando se excluyeron los pacientes con diagnóstico de EPOC los resultados fueron similares.

Los principales hallazgos de este estudio fueron:

  1. El tratamiento con fluticasona inhalada durante seis meses mejoró significativamente la calidad de vida en el grupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con un número de eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células / μL.
  2. Estos buenos resultados no se obtuvieron en los pacientes con eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células/μL que no recibieron tratamiento o en aquellos con eosinófilos < 3 % o < 150 células/μL, hubieran recibido o no tratamiento con fluticasona.
  3. La mejoría en la calidad de vida de los pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células/μL se mantuvo también una vez descartados los pacientes con EPOC o asma.
  4. El número de exacerbaciones también fue menor en los pacientes tratados con fluticasona, aunque la diferencia no fue significativa.

En mi opinión, este estudio es muy interesante, ya que aborda el uso de corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ. Este un tema controvertido, ya que existe una elevada utilización de los mismos sin una clara evidencia científica. De esta manera, en este estudio se establece un subgrupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ que pueden beneficiarse del uso de corticoides inhalados, y que serían aquellos pacientes con eosinófilos en sangre periférica en un número igual o superior al 3 % o >150 células/μL, en los que se observa mejoría de la calidad de vida y de la percepción de disnea según la escala mMRC. Estos beneficios se observan cuando se comparan con los pacientes con eosinofilia que no recibieron corticoides inhalados y con los pacientes que no presentaban eosinofilia, recibieran o no tratamiento con corticoides inhalados. Es importante destacar que, una vez descartados los pacientes con asma y/o EPOC, estos beneficios seguían siendo significativos en el grupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con eosinofilia. Por otra parte, cuando se habla de eficacia de un tratamiento para bronquiectasias, es importante tener en cuenta el número de exacerbaciones anuales, ya que este es quizá el parámetro que mejor puede valorar dicha eficacia. En este estudio también se observa una disminución en el número de exacerbaciones en los pacientes tratados con fluticasona, si bien la muestra es pequeña y, por tanto, la diferencia no fue significativa.

En cuanto a las limitaciones, se trata de un análisis post hoc en el que no es este el objetivo principal del estudio, por lo que el poder estadístico puede ser bajo y los resultados no pueden generalizarse. Se valoraron dos dosis diferentes de fluticasona, pero dado el escaso número de la muestra, no se pudieron establecer diferencias entre estas dosis. En el futuro deberán realizarse estudios para valorar el uso de corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias y ponderar la importancia del número de eosinófilos en sangre periférica en esta valoración.

Rademacher J, Konwert S, Fuge J, Dettmer S, Welte T, Ringshausen FC. Anti-IL5 and anti-IL5Rα therapy for clinically significant bronchiectasis with eosinophilic endotype: a case series. Eur Respir J. 2020;55(1):1901333. Published 2020 Jan 23. doi:10.1183/13993003.01333-2019.

En los pacientes con bronquiectasias se ha descrito una inflamación fundamentalmente de tipo neutrofílico, si bien cada vez hay más evidencia de que los eosinófilos pueden desempeñar un papel en esta enfermedad. Se han publicado estudios que apuntan hacia la posibilidad de un endotipo eosinofílico de pacientes con bronquiectasias.

En este estudio se valora el efecto del tratamiento con anti-IL-5 y anti-IL-5R en pacientes con diagnóstico primario de bronquiectasias y endotipo eosinofílico definido por la presencia de eosinofilia en sangre periférica > 300 células/μL en situación basal o antes de iniciar tratamiento con corticoides orales. Entre enero de 2016 y octubre de 2018, se incluyeron 450 pacientes en seguimiento en la unidad de bronquiectasias, de los cuales el 11 % tenían eosinofilia en sangre periférica > 300 cel./μL en situación de estabilidad clínica. En 21 pacientes de este grupo se decidió iniciar tratamiento con anti-IL-5 o anti-IL-5R por enfermedad refractaria pese a una buena optimización del tratamiento de mantenimiento. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de bronquiectasias por TAC, presentaban sintomatología clínica y realizaban seguimiento en la unidad de bronquiectasias. Todos ellos tenían exacerbaciones pulmonares frecuentes y graves que requirieron corticoides orales en el año previo, con obstrucción del flujo aéreo y disminución de la calidad de vida. Recibieron mepolizumab 12 pacientes y benralizumab nueve pacientes, que completaron el seguimiento con datos disponibles a los tres y seis meses de tratamiento.

Tras seis meses de tratamiento, los autores objetivan un aumento significativo del FEV1 desde el 53 % hasta el 68 % (p=0,033), una disminución de la puntuación en la escala mMRC (p=0,008), una mejoría de la calidad de vida (p=0,002) y una disminución del número de eosinófilos en sangre periférica (p<0,001) y de la producción de esputo (p=0,009). También se objetivó una mejoría en el descenso de las necesidades de corticoides orales (p=0,042). Se observó también una tendencia al descenso del número de exacerbaciones (p=0,059).

Teniendo en cuenta la mejoría del FEV1, la disminución del número de eosinófilos en sangre periférica y la mejoría en la puntuación subjetiva (mMRC o calidad de vida) como criterios de respuesta, 21 pacientes (62 %) se clasificaron como respondedores al tratamiento antieosinofílico. Tanto mepolizumab como benralizumab fueron bien tolerados.

Los autores señalan algunas limitaciones del estudio, como por ejemplo el tratarse de una muestra pequeña con un periodo de seguimiento corto, en el que, por tanto, no se pueden valorar las exacerbaciones anuales. Otra limitación estaría relacionada con la utilización de una escala analógica visual con puntuación entre 0 y 10 para medir la calidad de vida, que no está validada en bronquiectasias.

En mi opinión, los resultados obtenidos en este estudio ponen de manifiesto que existe un grupo de pacientes con bronquiectasias que serían aquellos con endotipo eosinofílico, definido por la presencia de eosinofilia en sangre periférica > 300 células/μL en situación basal o antes de iniciar tratamiento con corticoides orales, que pueden beneficiarse de tratamiento con fármacos anti-IL-5 y anti-IL-5R. En este grupo de pacientes se observa una mejoría significativa en los valores de FEV1, una mejoría de la sintomatología y una mejoría de la calidad de vida, con una tendencia hacia la disminución en la frecuencia de las exacerbaciones. Quizá, la mayor limitación, que también apuntan los autores, es que, aunque todos los pacientes del estudio tienen bronquiectasias, en muchos de ellos se solapan con otras enfermedades eosinofílicas, que incluyen el asma y la aspergilosis broncopulmonar alérgica, si bien los autores defienden que también se demostró efectividad de los anti-IL-5 en pacientes con bronquiectasias idiopáticas o en pacientes con discinesia ciliar primaria en los que no existe este solapamiento.

Merece la pena llamar la atención e insistir sobre el hecho de no considerar solamente la inflamación que ocurre en las bronquiectasias como una inflamación neutrofílica, ya que existen mecanismos biológicos compartidos entre las bronquiectasias y las enfermedades eosinofílicas, y deberán plantearse ensayos clínicos y estudios futuros que permitan explorar esta relación.

Martinez-Garcia MÁ, Athanazio R, Gramblicka G, Corso M, Cavalcanti Lundgren F, Fernandes de Figueiredo M, Arancibia F, Rached S, Girón R, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, Prados C, Olveira C. Prognostic Value of Frequent Exacerbations in Bronchiectasis: The Relationship With Disease Severity. Arch Bronconeumol. 2019 Feb;55(2):81-87. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2018.07.002. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30119935.

Los pacientes con bronquiectasias y múltiples exacerbaciones constituyen un grupo con unas características clínicas, pronósticas y terapéuticas determinadas, y se conocen como pacientes con “fenotipo clínico exacerbador”. Este fenotipo y sus implicaciones están bien definidos en otras entidades, como la EPOC, pero hay poca literatura al respecto en los pacientes con bronquiectasias. El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre la presencia de múltiples exacerbaciones/hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con bronquiectasias. Así mismo, se buscó identificar cuál es la definición de “paciente exacerbador frecuente”, que puede tener el mejor valor pronóstico para la mortalidad, así como su relación con la gravedad inicial medida mediante los diferentes scores multidimensionales.

Se realizó un estudio observacional, multicéntrico, de una cohorte de pacientes de América Latina atendidos en unidades especializadas de bronquiectasias. Todos eran pacientes con enfermedad activa, con diagnóstico realizado por tomografía computarizada de tórax y con un amplio rango de gravedad, etiología, cuadros clínicos y alteraciones funcionales. Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de cinco años tras el diagnóstico radiológico de bronquiectasias. Se valoró la mortalidad y sus causas a través de las historias clínicas y los certificados de defunción. Se determinó la mejor definición de “paciente exacerbador frecuente” basándose en la gravedad de las exacerbaciones y la frecuencia anual de las mismas en relación con todas las causas de mortalidad.

Se incluyeron en el estudio 651 pacientes de seis centros de América Latina. La edad media fue de 48,2 (16) años, el 32,9 % fueron hombres y el 39,8 % tenían colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa. La media de los scores BSI, FACED y E-FACED fue de 7 (4,12), 2,36 (1,68) y 2,89 (2,03), respectivamente. El valor medio de FEV1% fue de 54,7 % (22,1). Fallecieron 95 pacientes (14,6 %) durante el periodo de cinco años de seguimiento. Las principales causas de muerte fueron las complicaciones respiratorias (66 %), enfermedad cardiovascular (18 %) y cáncer (10 %). El número medio de exacerbaciones anuales fue de 0,95 (0,9) (no incluye las hospitalizaciones) y el número de hospitalizaciones al año fue de 0,4 (0,5). Se realizaron curvas ROC de 12 definiciones potenciales de “paciente exacerbador frecuente”, combinando diferentes números de exacerbaciones y hospitalizaciones. La definición que mejor se relacionó con todas las causas de mortalidad a lo largo de cinco años de seguimiento fue “al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización al año” (23,3 % de los pacientes), que fue la única que tuvo un AUC>0,70 (AUC-ROC: 0,75 [0,69-0,81]). Los pacientes que cumplían esta definición presentaban una mayor gravedad inicial en todos los scores pronósticos, una mayor inflamación sistémica y un mayor uso de antibióticos y de tratamientos antiinflamatorios. No se observaron diferencias, sin embargo, en la edad, sexo y comorbilidades respiratorias, aunque se observó una tendencia no significativa en aquellos pacientes que presentaban asma o EPOC como diagnóstico secundario. Independientemente del score utilizado para valorar la gravedad inicial de las bronquiectasias, se observó que la presencia de al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización anual como consecuencia de las bronquiectasias se relacionaba de forma independiente con una mayor mortalidad por todas las causas.

La definición de “paciente exacerbador frecuente” utilizada en este estudio tiene una capacidad pronóstica para la mortalidad, independientemente de la gravedad inicial de las bronquiectasias en cada uno de los subgrupos de BSI, FACED y E-FACED (leve, moderada, grave), con comportamiento similar en los tres scores pronósticos.

De acuerdo con este estudio, la presencia de exacerbaciones frecuentes tiene un valor pronóstico para la mortalidad en un periodo de seguimiento de cinco años que es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias e independiente del score pronóstico utilizado para evaluar dicha gravedad inicial. Los scores multidimensionales en bronquiectasias, a pesar de demostrar una excelente capacidad predictiva para la mortalidad a corto y largo plazo, fueron construidos con variables que se recogen muy cerca del diagnóstico de las bronquiectasias y, por esto, no tienen en cuenta el número y la gravedad de las exacerbaciones que ocurren durante el periodo de seguimiento. Por lo tanto, en los scores no estaría recogida esta variable, que puede tener una importante implicación pronóstica.

El estudio tiene algunas limitaciones. Se define la exacerbación como un empeoramiento de los síntomas respiratorios que requiere tratamiento antibiótico, por lo que es posible que, con esta definición, se seleccionen las formas más graves de la enfermedad. Por otra parte, existe un consenso publicado sobre la definición de exacerbación en bronquiectasias con fines de investigación, pero dicha publicación fue posterior al inicio de este estudio. La tasa de exacerbaciones observada en América Latina es más baja que la publicada en otros países, y la etiología es también diferente (hay más postuberculosas), por lo que va a ser necesaria una validación externa de estos resultados en otros países con diferentes etiologías y edades. La baja tasa de exacerbaciones observada puede deberse a un acceso reducido a los cuidados médicos en Latinoamérica y a una menor percepción de las agudizaciones por parte de los pacientes, que solo consultan cuando están en una situación grave. Esto lleva a una mayor heterogeneidad geográfica, con una tasa anual de exacerbaciones diferente.

En mi opinión, los hallazgos más importantes del estudio son la relevancia de la presencia de múltiples exacerbaciones en el paciente con bronquiectasias en diferentes áreas geográficas. Este valor pronóstico es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias, de manera que ambas variables tienen un valor pronóstico adicional para todas las causas de mortalidad después de cinco años de seguimiento. De todas las posibles definiciones de “paciente exacerbador frecuente” analizadas, la que corresponde con al menos dos exacerbaciones anuales o al menos una hospitalización anual es la que tiene la mejor capacidad pronóstica de mortalidad, independientemente de la gravedad inicial, y permite estratificar a los pacientes con vistas a estudios de investigación o decisiones de tratamientos específicos. Todas las definiciones que incluyeron las hospitalizaciones mostraron el mayor poder predictivo, lo que debe de ser tenido en cuenta a la hora de valorar la gravedad de estos pacientes. Aquellos pacientes definidos como exacerbadores a lo largo del curso de su enfermedad presentan un cuadro clínico diferente, una mayor gravedad inicial de las bronquiectasias, un patrón microbiológico diferente en el seguimiento (más aislamientos en la fase estable) y un tratamiento diferente (mayor cantidad de antibióticos inhalados y macrólidos). Finalmente, tienen 1,8-3,1 veces más posibilidades de morir en el seguimiento, independientemente de la gravedad inicial de la enfermedad.

En resumen, los pacientes que se definen como “exacerbadores frecuentes” muestran una mayor tasa de exacerbaciones anuales y tienen sus propias características clínicas y peor pronóstico. Este pronóstico es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias, y la combinación de al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización anual parece tener la mejor capacidad predictiva de mortalidad. Es importante identificar a los pacientes con múltiples exacerbaciones, ya que pueden beneficiarse de un tratamiento más personalizado y estudios de investigación específicos. En cualquier caso, son necesarios estudios de validación externa en países con diferentes tasas de exacerbación, así como otros estudios de investigación donde se determine si las exacerbaciones múltiples se asocian con un endotipo que podría explicar su alta frecuencia a pesar de los tratamientos que reciben.

Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML, Loebinger MR, Blasi F, Sibila O, O’Donnell AE, Sullivan EJ, Mange KC, Fernandez C, Zou J, Daley CL; WILLOW Investigators. Phase 2 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis. N Engl J Med. 2020 Sep 7. doi: 10.1056/NEJMoa2021713. Epub ahead of print. PMID: 32897034.

La inflamación que se produce en los pacientes con bronquiectasias es fundamentalmente de tipo neutrofílico. Cuando los neutrófilos se activan, liberan proteasas séricas, entre las que se incluye la elastasa neutrofílica, que se considera que tiene un papel clave en la fisiopatología de las bronquiectasias. El objetivo de este ensayo clínico fue investigar si el brensocatib, inhibidor de la dipeptidil proteasa 1 (DPP1) reduce la incidencia de exacerbaciones en pacientes con bronquiectasias.

Se trata de un ensayo clínico de fase 2, doble ciego, de grupos paralelos, realizado en 116 centros de 14 países. Se incluyeron pacientes de entre 18 y 85 años con historia de bronquiectasias confirmadas por tomografía computarizada de tórax y que tuvieran al menos dos exacerbaciones documentadas en los 12 últimos meses, una historia de expectoración crónica, un color del esputo en el momento del cribaje mucopurulento o purulento, de acuerdo con una tabla validada de colores, y la capacidad de obtener esputo durante el cribaje. Se excluyeron pacientes con fibrosis quística, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia común variable y déficit de alfa-1 antitripsina, así como pacientes con EPOC y asma como diagnóstico fundamental. Se excluyeron también pacientes con periodontitis grave, por los potenciales efectos secundarios dentales del fármaco. Los pacientes que completaron las seis semanas del periodo de cribaje y cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir una dosis oral diaria de placebo, 10 mg de brensocatib o 25 mg de brensocatib. Se realizaron visitas clínicas en el día 1 (visita basal), y en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 (final del periodo de tratamiento), así como en la semana 28 (cuatro semanas después de finalizar el periodo de tratamiento). Para la aleatorización, se tuvieron en cuenta también el uso de macrólidos (utilización > seis meses antes del cribaje: sí/no) y la infección por Pseudomonas aeruginosa en el momento del cribaje: sí/no.

El objetivo principal del estudio fue valorar el tiempo hasta la primera exacerbación durante las 24 semanas del periodo de duración. Los objetivos secundarios fueron la tasa de exacerbaciones (número de exacerbaciones por paciente-año), el cambio en el valor de FEV1 tras broncodilatadores desde el cribaje y el cambio en los síntomas respiratorios del cuestionario Quality of life bronchiectasis. Se analizó también el cambio en la concentración de elastasa neutrofílica activa en el esputo desde la situación basal hasta las semanas 12 y 24 de tratamiento.

Realizaron el cribaje 416 pacientes y 256 fueron aleatorizados. En el grupo placebo se incluyeron 87 pacientes, 82 fueron asignados al grupo de 10 mg de brensocatib y 87 al grupo de 25 mg de brensocatib; completaron el estudio el 85 % de los pacientes del grupo placebo, el 93 % del grupo de tratamiento con 10 mg de brensocatib y el 86 % del grupo de tratamiento con 25 mg de brensocatib. La adherencia al tratamiento fue del 90 %, 93 % y 90 %, respectivamente.

El tiempo hasta la primera exacerbación fue de 189 días en el grupo placebo, pero, dado el bajo número de exacerbaciones en los dos grupos de tratamiento con brensocatib, la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación no pudo ser estimada. El percentil 25 del tiempo hasta la primera exacerbación fue de 67 días en el grupo placebo, 134 días en el grupo tratado con 10 mg de brensocatib y 96 días en el grupo tratado con 25 mg de brensocatib. El tiempo hasta la primera exacerbación fue significativamente más largo en los pacientes tratados con brensocatib en relación con el placebo (p=0,03 para 10 mg de brensocatib y p=0,04 para 25 mg de brensocatib).

En el periodo de 24 semanas de tratamiento, hubo 54 exacerbaciones en el grupo placebo, 34 exacerbaciones en el grupo de 10 mg de brensocatib y 42 exacerbaciones en el grupo de 25 mg de brensocatib. El porcentaje de pacientes que tuvieron una o más exacerbaciones fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con brensocatib, siendo del 48 % en el grupo placebo, el 32 % en el grupo de tratamiento con 10 mg de brensocatib (p=0,03) y el 33 % en el grupo tratado con 25 mg de brensocatib (p=0,04). La tasa de exacerbaciones fue, en el grupo placebo, de 1,37 exacerbaciones/persona-año (IC95 % 1,02-1,84), en el grupo de 10 mg de brensocatib, de 0,88 exacerbaciones/persona-año (IC95 % 0,61-1,26), y de 1,03 exacerbaciones/persona-año en los tratados con 25 mg de brensocatib (IC95 % 0,75-1,42). Se observaron exacerbaciones graves en 10 pacientes del grupo placebo, cinco del grupo de 10 mg de brensocatib y cuatro de los que recibieron 25 mg de brensocatib. La tasa anual de exacerbaciones graves por persona/año fue de 0,30, 0,19 y 0,11, respectivamente.

En la semana 24, la diferencia en el FEV1% fue de 1,5 puntos (IC95 % -0,7-3,6) en el grupo de 10 mg de brensocatib y de 2,5 puntos (IC95 % -0,7-3,6) en el de 25 mg de brensocatib. En los datos de calidad de vida, las diferencias entre el placebo y el tratamiento con brensocatib no alcanzaron valores mínimamente importantes. Durante las 24 semanas de tratamiento, la concentración media de elastasa neutrofílica en el esputo fue más baja con ambas dosis de brensocatib en relación con el placebo. El valor de elastasa neutrofílica volvió al valor basal cuatro semanas después del final del tratamiento.

El porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento fue similar en el grupo de placebo en relación con el grupo de brensocatib. Los eventos adversos fueron leves o moderados en el 64 % de los pacientes que recibieron placebo, en el 88 % de los que recibieron 10 mg de brensocatib y en el 75 % de los que recibieron la dosis de 25 mg. En relación con la enfermedad periodontal, no hubo diferencias en los grupos.

En mi opinión, el hecho de que este ensayo clínico tuviera una duración de 24 semanas hace que no se haya podido dar respuesta a algunas de las cuestiones planteadas al inicio del mismo. Se observó que, en los pacientes con bronquiectasias y una historia de exacerbaciones frecuentes, el tratamiento con brensocatib durante 24 semanas prolongó de forma significativa el tiempo hasta la primera exacerbación, y el riesgo de exacerbación se redujo un 40 % durante el tiempo que duró el tratamiento, reduciéndose las tasas de exacerbación anuales. Sin embargo, dado el escaso número de exacerbaciones en los dos brazos de tratamiento con brensocatib, el tiempo hasta la primera exacerbación no pudo ser valorado en esos brazos de tratamiento. El estudio pone de manifiesto el beneficio de reducir la inflamación de forma directa en los pacientes con bronquiectasias con enfermedad activa. También se observó una disminución del número de exacerbaciones graves (que fueron la mitad) en el grupo de pacientes tratados con brensocatib en relación con aquellos que recibieron placebo, sin que se haya observado un aumento de efectos secundarios significativos. Esta disminución de las exacerbaciones en los pacientes tratados con brensocatib pone de manifiesto la implicación de las proteasas séricas de los neutrófilos en la fisiopatología de las bronquiectasias, siendo la elastasa neutrofílica la más conocida, y sobre la que se han realizado más estudios. Aunque en el estudio se ha intentado establecer diferencias entre dos dosis diferentes de brensocatib, el estudio no tiene poder suficiente para encontrar diferencias entre las dos dosis de brensocatib. Podría ser posible un aumento de las tasas de infección en los pacientes tratados con brensocatib en relación con el placebo, pero en este estudio de 24 semanas de duración no se ha observado este posible incremento de infecciones. Se desconoce si el brensocatib va a poder ser utilizado de forma prolongada sin un aumento del riesgo de infección a largo plazo. Tampoco está claro si los efectos secundarios van a ser significativos, aunque en el periodo de 24 semanas fueron escasos. Se necesitan estudios de un mayor número de pacientes y una duración más prolongada para investigar los riesgos y beneficios de esta medicación.

Alcaraz-Serrano V, Gimeno-Santos E, Scioscia G, Gabarrús A, Navarro A, Herrero-Cortina B, Amaro R, Fernández-Barat L, Torres A. Association between physical activity and risk of hospitalisation in bronchiectasis. Eur Respir J. 2020 Jun 11;55(6):1902138. doi: 10.1183/13993003.02138-2019. PMID: 32184321.

El objetivo principal de este estudio longitudinal ha sido investigar la asociación entre el nivel de actividad física y la necesidad de ingreso hospitalario por exacerbación de bronquiectasias. Como objetivo secundario, los autores se plantean establecer puntos de corte en el número de pasos diarios y el número de horas diarias de vida sedentaria que pudieran establecer el riesgo de ingreso hospitalario por esta patología.

Se trata de un estudio prospectivo, observacional, en un servicio de Neumología de un hospital de tercer nivel de Barcelona, entre marzo de 2016 y agosto de 2017. Se incluyeron en el estudio pacientes adultos de edad > 18 años, diagnosticados de bronquiectasias mediante TAC, con síntomas de la enfermedad, que estuvieran en situación de estabilidad clínica (sin exacerbación ni cambios significativos en los síntomas y/o en la medicación en las cuatro últimas semanas), con capacidad para realizar todos los test clínicos, que comprendieran el objetivo y el proceso del estudio y firmaran el consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con cualquier defecto físico o psicológico que pudiera interferir con el cumplimiento del protocolo, pacientes diagnosticados de fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, tuberculosis activa o enfermedad por micobacterias no tuberculosas en tratamiento activo, pacientes que hubieran participado en un programa de rehabilitación en el último año y pacientes con insuficiencia respiratoria o en tratamiento con oxigenoterapia.

Se recogieron variables demográficas y datos clínicos basales como la etiología de las bronquiectasias, el tratamiento actual, las comorbilidades (utilizando el índice de Charlson) y la presencia y el número de exacerbaciones de bronquiectasias en los 12 meses previos al inicio del estudio (que precisaran o no precisaran hospitalización). La gravedad de la enfermedad fue valorada según la puntuación del score BSI (Bronchiectasis Severity Index), la disnea, mediante la escala MRC (Medical Research Council) y la función pulmonar, mediante espirometría. La capacidad de ejercicio se valoró con el test de la marcha de seis minutos (6MWT), la calidad de vida, mediante el cuestionario QoL-B (Quality of Life Bronchiectasis Questionnaire) y el impacto de la tos, mediante el cuestionario de Leicester (LCQ). La actividad física se midió mediante un acelerómetro, que los pacientes debían llevar en el brazo dominante durante un periodo de siete días. La intensidad de la actividad física fue clasificada como vida sedentaria, actividad física leve, moderada y vigorosa. El periodo de seguimiento fue de 12 meses. Se recogió el número de pacientes hospitalizados al menos una vez durante el periodo de seguimiento debido a exacerbaciones de bronquiectasias, así como el tiempo hasta la primera exacerbación. El ingreso hospitalario y el alta del episodio fueron determinados por un médico independiente que no estaba involucrado en el estudio. La necesidad de hospitalización fue valorada con los datos de la historia clínica.

De los 72 pacientes seleccionados inicialmente para el estudio, 64 fueron incluidos en el análisis de seguimiento. La población de estudio fue clasificada en dos grupos, de acuerdo con la necesidad de hospitalización debida a exacerbación de bronquiectasias en el periodo de seguimiento de un año. Fueron hospitalizados 15 pacientes (23 %) y 49 pacientes (77 %) no precisaron hospitalización. Los pacientes que fueron hospitalizados tenían con mayor frecuencia colonización por Pseudomonas aeruginosa, más hospitalizaciones en los 12 meses previos al estudio, peor grado de disnea, peor función pulmonar, peor calidad de vida, un índice de Charlson superior y una puntuación mayor en el score de gravedad BSI. Solo cuatro pacientes (6 %) padecían EPOC, y la distribución entre hospitalizados (n=2, 13 %) y no hospitalizados (n=2, 4 %) no presentó diferencias (p=0,455).

En relación con la actividad física, los pacientes que requirieron hospitalización caminaban un número menor de pasos diarios, hacían durante más tiempo una vida sedentaria y tenían niveles más bajos de actividad física moderada-vigorosa que los que no precisaron hospitalización por exacerbación. La actividad física ligera y la capacidad de ejercicio no presentaron diferencias entre ambos grupos.

El número de pasos diarios de los pacientes que precisaron hospitalización fue de 4.740 + 3.196, y los que no la precisaron caminaron una media de 7.563 + 3.382 pasos diarios (p=0,003). Las horas diarias de vida sedentaria fueron 8,22 + 1,48 horas en los hospitalizados, frente a 6,83 + 1,74 horas en los que no requirieron hospitalización (p=0,005). La actividad física considerada moderada-vigorosa fue de 82,4 + 64,2 minutos en los hospitalizados, frente a 125,3 + 78,6 minutos en los no hospitalizados (p=0,015). En relación con los puntos de corte, los pacientes con una actividad < 6.290 pasos diarios o >7,8 horas de tiempo de vida sedentaria presentaban un riesgo superior de ingreso hospitalario por exacerbación de bronquiectasias en un año de seguimiento que los pacientes que caminaban más pasos diarios o tenían menos sedentarismo (p<0,001).

En el modelo de regresión logística se observó un mayor riesgo de hospitalización por bronquiectasias en pacientes con niveles más bajos de actividad física (< 6.290 pasos diarios) y un nivel elevado de sedentarismo (> 7,8 horas diarias). Tras ajustar por todas las variables de confusión (edad, sexo, colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa y hospitalización durante un periodo de 12 meses previo al inicio del estudio), el nivel de sedentarismo aumentó el riesgo de hospitalización 5,91 veces. Cuando el modelo final fue ajustado por sexo y BSI, el nivel de sedentarismo aumentó el riesgo de hospitalización 5,34 veces. Tras excluir a pacientes con una historia de tabaquismo > 10 paquetes/año y tras ajustar por todas las variables de confusión, el nivel de actividad física bajo (< 6.290 pasos diarios) aumentó el riesgo de hospitalización 8,7 veces.

Los autores consideran que este es el primer estudio que investiga la asociación entre actividad física, nivel de sedentarismo y riesgo de hospitalización en pacientes con bronquiectasias. Los pacientes que fueron hospitalizados en el año de seguimiento presentaban peor situación clínica, mayor gravedad y niveles más bajos de actividad física que aquellos que no fueron hospitalizados. El estudio es el primero en proponer puntos de corte, estableciendo un número <6.290 pasos diarios y un tiempo de sedentarismo >7,8 horas diarias para identificar de forma objetiva a aquellos pacientes con bronquiectasias que tienen un mayor riesgo de precisar hospitalización por exacerbación en el año siguiente. Los autores concluyen que se demuestra una asociación entre la hospitalización por exacerbación de bronquiectasias y el nivel de actividad física y, por tanto, consideran que el nivel de actividad física debería estar incluido en los scores de gravedad.
Como limitaciones del estudio, los autores plantean que la mayor parte del análisis de la actividad física se realizó durante días laborables a lo largo de la semana, si bien cuando se incluyeron fines de semana no objetivaron variaciones. Asimismo, los autores consideran una limitación que la valoración de los ingresos hospitalarios se haya realizado con datos de la historia clínica, lo que puede haber dado lugar a que no se haya contabilizado la posibilidad de ingresos en otro centro hospitalario.

En mi opinión, se trata de un estudio prospectivo, bien diseñado, en el que el nivel de actividad física se ha medido de forma objetiva mediante un acelerómetro, lo que supone una fortaleza. En el estudio se demuestra la importancia de realizar ejercicio físico en los pacientes con bronquiectasias, así como de evitar la vida sedentaria. La importancia de la rehabilitación respiratoria y la realización de fisioterapia respiratoria periódica ya se ha demostrado en esta enfermedad, y en este estudio se demuestra además la importancia de la actividad física de cara a la disminución de exacerbaciones. Esto ya ha sido estudiado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y se ha objetivado en esta enfermedad un aumento del número de exacerbaciones en los pacientes que realizaban menos ejercicio físico.

Es importante destacar del estudio, además, que se han establecido unos puntos de corte en el número de pasos diarios y en el número de horas diarias de vida sedentaria que pueden marcar el aumento del riesgo de hospitalización por exacerbación. Habrá que tener en cuenta, por tanto, que en los pacientes con bronquiectasias deben seguirse estrategias con el fin de incentivar la realización de ejercicio físico y evitar la vida sedentaria, ya que esto puede tener un impacto clínico significativo en la reducción del número de exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida.

Martinez-García MA, Oscullo G, Posadas T, Zaldivar E, Villa C, Dobarganes Y, Girón R, Olveira C, Maíz L, García-Clemente M, Sibila O, Golpe R, Rodríguez J, Barreiro E, Rodriguez JL, Feced-Olmos L, Prados C, Muriel A, de la Rosa D; Spanish Registry of Bronchiectasis Group of SEPAR (RIBRON). Pseudomonas aeruginosa and lung function decline in patients with bronchiectasis. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 18:S1198-743X(20)30212-3. doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.007. Epub ahead of print. PMID: 32311472.

El objetivo de este estudio fue analizar la evolución de la función pulmonar de acuerdo con el valor de FEV1 anual en los pacientes con bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística incluidos en el registro español RIBRON y analizar los factores asociados a esa pérdida de función pulmonar.

Se trata de un estudio observacional, multicéntrico y prospectivo de pacientes seleccionados en 43 centros españoles incluidos en el registro RIBRON entre febrero de 2015 y febrero de 2019. Se incluyeron pacientes de edad superior a 18 años, con diagnóstico de bronquiectasias realizado mediante TAC de alta resolución, controlados de forma ambulatoria en los centros hospitalarios incluidos en el registro y que tuvieran realizadas al menos dos espirometrías separadas por un periodo de al menos un año durante el tiempo del estudio. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico de fibrosis quística.

En cada visita de revisión se recogieron muestras de esputo para cultivo, considerando microorganismos potencialmente patógenos (MPP): Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus infuenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y otros bacilos Gram negativos. Se recogieron también cultivos de hongos y micobacterias. Se definió la infección bronquial crónica (IBC) como la presencia de tres o más cultivos positivos consecutivos para el mismo MPP en ausencia de periodo de exacerbación.

De todos los pacientes incluidos en el registro RIBRON, se analizaron 849 que tenían al menos realizadas dos espirometrías en el seguimiento durante el periodo del estudio. La edad media fue de 69,1 años (15,4) y 543 (64 %) eran mujeres. El índice de Charlson fue de 1,82 (1,4). Se realizaron en total 2.262 pruebas de función pulmonar: el 100 % de los pacientes tenían dos espirometrías (basal y al año de seguimiento), 373 (44 %) tenían tres espirometrías (dos años de seguimiento), 128 (15,1 %) tenían cuatro espirometrías (tres años de seguimiento) y 63 (7,4 %) tenían cinco espirometrías (cuatro años de seguimiento). El número medio de espirometrías por paciente fue de 2,66 (0,9) (rango 2-5). El valor medio de FEV1 fue de 1,78 (0,76), que corresponde con un FEV1% del 71.3 %. El valor del FVC fue de 2,6 L (0.9) (82 %) y el valor del FEV1/FVC fue del 68,1 %. Se observó obstrucción bronquial (FEV1/FVC < 0,7) en 431 casos (50,8 %) e IBC por Pseudomonas aeruginosa en 218 (25,7 %). El valor medio de los scores FACED/EFACED/BSI fue de 2,7 (1,8)/3,3 (2,3)/7,8 (4,5), respectivamente. En relación con la etiología y enfermedades asociadas, 93 (11 %) eran EPOC, 128 (15,1 %) presentaban bronquiectasias idiopáticas y 361 (42.5 %) eran de etiología posinfecciosa. Se documentaron 1,64 exacerbaciones/paciente en el año previo, así como 0,61 hospitalizaciones/paciente en el mismo periodo. La caída anual de la función pulmonar fue de -31,64 (190,1) mL de FEV1 (IC 95 %: -44,4, -18,8) y la caída del FEV1% fue del -0,98 %/año (IC95 %: -2,41, -0,69). Según los resultados del estudio, en esta serie de pacientes con bronquiectasias, la caída anual de la función pulmonar medida mediante el FEV1 fue de -31,6 ml/año. Las variables asociadas con una mayor pérdida de función pulmonar fueron: un valor inicial más elevado de FEV1 (la variable con mayor influencia), la presencia de IBC por Pseudomonas aeruginosa, el número de exacerbaciones graves en el año previo y la edad del paciente en el momento de la inclusión en el estudio. Aquellos pacientes con FEV1 inicial > 80 % presentaron una caída de la función pulmonar más rápida que la de aquellos pacientes con < 80 % en el valor inicial (-73 ml/año vs. -10-15 ml/año). Esto ya ha sido observado en otras enfermedades como la EPOC, lo que refleja el hecho claro de que solo un paciente con un valor inicial de FEV1 mayor puede perder más FEV1 rápidamente y sobrevivir. De esta manera, es crucial en cualquier estudio de pérdida de la función pulmonar ajustar los resultados al valor de FEV1 inicial. Esta circunstancia también explicaría por qué la presencia de EPOC como comorbilidad en las bronquiectasias, aunque se ha demostrado que tiene peor pronóstico, no se asocia con una rápida caída de la función pulmonar, debido a que ya existe un deterioro funcional considerable al inicio. En el estudio no se observa ningún tratamiento que pueda reducir la pérdida de la función pulmonar (incluidos los antibióticos inhalados, macrólidos y corticoides inhalados). En cuanto a los hallazgos microbiológicos, solo se ha apreciado mayor pérdida de la función pulmonar en relación con la IBC por PA, pero no se ha observado relación alguna con los aislamientos de Staphylococcus aureus, tal como también demuestran otros autores. Cuando se realiza el análisis multivariante en relación con los diferentes valores de FEV1 (>80, entre 79,9 y 50 y < 50 %), la presencia de IBC por PA (pero no otros MPP) es el único factor que aparece como factor de riesgo de una pérdida más rápida de la función pulmonar (>70 ml/año) en todos los rangos de FEV1 inicial. Este hallazgo no es sorprendente, ya que en otros estudios ya se ha observado la relación de la IBC por PA con la gravedad de las bronquiectasias y su asociación con datos que indican peor pronóstico, como son mayor la caída de la función pulmonar, un mayor número y gravedad de las exacerbaciones y una mayor mortalidad, y por esto se ha incluido en todos los scores de gravedad de las bronquiectasias.

Los autores describen algunas limitaciones del estudio, como la posibilidad de que no se hayan registrado de forma adecuada todas las exacerbaciones leves-moderadas. Por otra parte, muchos pacientes fueron excluidos del estudio porque solo tenían realizada una prueba de la función pulmonar, si bien no se han observado diferencias significativas en las características basales de los pacientes incluidos y los que fueron excluidos. Los autores también tienen en cuenta que no se ha realizado un cálculo de la muestra necesaria, aunque esto no se ha considerado un problema, debido al elevado número de pacientes incluidos.

En mi opinión, se trata de un estudio en el que se analiza un número importante de pacientes, siendo además un estudio multicéntrico en el que han participado 43 centros españoles. Se demuestra que en los pacientes con bronquiectasias la pérdida de función pulmonar anual es de 30 ml (medida con el parámetro FEV1) y esta pérdida funcional es más pronunciada en las fases iniciales de la enfermedad.

Aunque ya es conocido el peor pronóstico de los pacientes con bronquiectasias en relación con la IBC por PA y las exacerbaciones graves, en este estudio se vuelve a demostrar una pérdida más rápida de la función pulmonar en los pacientes con IBC por PA, que es de 70 ml/año, independientemente del valor de FEV1 inicial y también de la relación con las exacerbaciones (particularmente las más graves), que dan lugar a una caída más acelerada de la función pulmonar. No se observa relación entre una mayor disminución de la función pulmonar y la presencia de IBC por otros MPP, incluido Staphylococcus aureus, al igual que han demostrado otros autores.

En el estudio también se establece una diferenciación en función de los valores de FEV1, y se observa que la presencia de enfermedad grave (más que de enfermedad leve-moderada) y las exacerbaciones recurrentes se asociaron también con una mayor pérdida de la función pulmonar, especialmente en aquellos pacientes con un valor inicial de FEV1 por debajo del valor normal. Este hallazgo podría explicarse por el bajo número de exacerbaciones graves en aquellos pacientes que mantienen una buena función pulmonar, de forma que los pacientes con peor función pulmonar serían los que presentarían las exacerbaciones más graves. Varios estudios han confirmado que las exacerbaciones (particularmente las graves) están relacionadas con una peor evolución, incluida una mayor mortalidad, y por tanto, en los scores E-FACED y BSI se incluyen con un peso elevado. En el estudio también se observa que, en aquellos pacientes con bronquiectasias en un estadio avanzado desde el punto de vista funcional (FEV1<50 %), la presencia de niveles más elevados de disnea se asocia también con una mayor disminución de la función pulmonar, que, a su vez, refleja el estadio avanzado de la enfermedad.

Finalmente, cabe destacar la escasa influencia que han tenido en el estudio los diferentes tratamientos pautados (incluidos antibióticos inhalados, azitromicina o corticoides inhalados). Deberán valorarse nuevos fármacos en investigación, en combinación o no con los utilizados de forma habitual, con vistas a la posibilidad de disminuir la pérdida de función pulmonar objetivada en los pacientes con bronquiectasias.

José RJ, Hall J, Brown JS. De novo bronchiectasis in haematological malignancies: patient characteristics, risk factors and survival. ERJ Open Res. 2019 Nov 4;5(4):00166-2019. doi: 10.1183/23120541.00166-2019.

Los pacientes con enfermedades hematológicas malignas desarrollan a menudo inmunodeficiencias secundarias e infecciones respiratorias que predisponen al desarrollo de bronquiectasias.

Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes con bronquiectasias clínicamente significativas (evidencia radiológica de bronquiectasias, con tos crónica productiva o infecciones recurrentes del tracto respiratorio que precisan tratamiento antibiótico) y enfermedad hematológica maligna atendidos entre enero de 2014 y abril de 2018 en un hospital universitario. El comienzo de las bronquiectasias fue definido según la fecha del TAC que muestra bronquiectasias por primera vez y el más cercano al momento en que se confirmó el diagnóstico clínico. El 18,7 % de los pacientes fueron seguidos durante un año, el 54,7 %, durante 5 años, el 20 %, durante 10 años y el 6,7 %, más de 10 años.

Se identificaron en total 75 pacientes con enfermedad hematológica maligna y bronquiectasias clínicamente significativas, siendo la edad media de 59 + 27 años. De ellos, el 65,3 % eran varones. Ninguno de estos pacientes tenía evidencia de bronquiectasias en el TAC realizado en el momento del diagnóstico de la enfermedad hematológica. Las enfermedades hematológicas malignas más prevalentes fueron el linfoma no Hodking (LNH), con el 29,3 %, la leucemia linfocítica crónica (LLC), con el 22,7 %, la leucemia mieloide aguda (LMA), con el 16 %, y el linfoma de Hodking (LH), con el 13,3 %. De las probables causas de bronquiectasias, 45 pacientes (60 %) habían sufrido un trasplante hematopoyético, de los cuales en 37 casos (82,2 %) fue un trasplante alogénico, 37 pacientes (50,7 %) tenían deficiencia de IgG y 20 pacientes (26,7 %) tenían ambos factores de riesgo (trasplante hematopoyético y deficiencia de IgG). En los 13 restantes, las bronquiectasias se relacionaron con LLC (n=5), linfoma intrapulmonar (n=2) y posradioterapia (n=1), y en cinco casos el origen no pudo ser filiado.

El tiempo medio de aparición de bronquiectasias desde el diagnóstico de la enfermedad hematológica maligna fue de 5 + 7 años y las bronquiectasias se desarrollaron de forma más rápida en pacientes con trasplante hematopoyético (31,1 % en un año) y en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con rituximab (40 % en un año), en relación con el grupo global (13,3 % en un año). La mayor parte de los pacientes tenían bronquiectasias cilíndricas (97,3 %), un paciente, bronquiectasias varicosas y un paciente, bronquiectasias quísticas. En relación con el número de lóbulos que presentaban bronquiectasias, 40 pacientes (53,3 %) tuvieron bronquiectasias que afectaban a tres o más lóbulos, y esto se asoció con trasplante hematopoyético (OR: 4; IC95 % 1,50-10,66) (p=0,006) y enfermedad pulmonar injerto frente a huésped (OR: 5,73; IC95 % 1,70-19,31) (p=0,005). En un modelo de regresión logística binaria incluyendo la edad, enfermedad hematológica maligna, trasplante hematopoyético y enfermedad pulmonar injerto frente a huésped, solo esta última mantuvo una asociación con la presencia de bronquiectasias en tres o más lóbulos (OR: 6,7; IC95 % 1,2-36,6) (p=0,028).

Cuando se valoró la colonización por patógenos bacterianos, esta se observó en 12 pacientes (16 %), incluidos siete (9,3 %) con colonización por Pseudomonas aeruginosa. De los pacientes colonizados, ocho tenían déficit de IgG (21,6 %) frente a tres con niveles normales de IgG (8,3 %) (p=0,113). La odds ratio para colonización bacteriana en aquellos pacientes con deficiencia de IgG fue de 4,28 (IC95 % 0,89-20,49) (p=0,2069) tras ajustar por tratamiento con rituximab. 17 pacientes (22,7 %) tenían una historia previa de asma o EPOC. Las pruebas de función pulmonar estaban disponibles en 65 pacientes, observándose limitación al flujo aéreo (FEV1 < 80 %) en el 55 % de los pacientes, y siendo aquellos con enfermedad pulmonar injerto frente a huésped los que tenían niveles más bajos de FEV1 y FVC, con valores (61,3 + 6,6 vs. 80,9 + 3,7) (p=0,003) y (77,8 + 5,3 vs. 91,7 + 3,5) (p=0,018), respectivamente. Los pacientes con colonización bacteriana tenían niveles más bajos de FEV1 (56,4 + 8,3 vs. 79,1 + 3,8) (p=0,012).

La deficiencia de IgG se relacionó con el tipo de enfermedad hematológica maligna (p=0,007) y con el tratamiento con rituximab. Los pacientes con leucemia mieloide aguda y linfoma de Hodking desarrollaron con menos frecuencia deficiencia de IgG (5,7 % vs. 26,3 % y 2,9 % vs. 22,5 %, respectivamente) (p<0,05) y este déficit de IgG fue más probable en los pacientes en tratamiento con rituximab (70,3 % vs. 29,7 %) (p<0,001) (OR: 6,15 IC95 % 2,23-16,95) (p<0,001). 36 pacientes (48 %) recibían tratamiento con rituximab, incluidos todos los pacientes con LLC, el 72,7 % con LNH, el 30 % con LH y el 10 % con mieloma múltiple.

La mortalidad de la cohorte fue elevada: el 26,7 % de los pacientes fallecieron, con una supervivencia del 82 % al año, el 65 % a los cinco años y el 59 % a los 10 años tras el diagnóstico de bronquiectasias. Los que no sobrevivieron tuvieron una mediana de supervivencia de 324 días (951), con el fallecimiento de la mayor parte de los pacientes post-trasplante hematopoyético a los dos años del diagnóstico de bronquiectasias (76,9 % vs. 42,9 % de los pacientes que no habían recibido trasplante hematopoyético) (p=0,0001). En un modelo de regresión logística binaria que incluía edad, diagnóstico hematológico, trasplante hematopoyético, enfermedad pulmonar injerto frente a huésped, deficiencia de IgG, FEv1 % y número de lóbulos afectados, solo la edad (OR: 11,4; IC95 % 1,03-1,27) (p=0.,016) y el FEV1 (OR: 0,91; IC95 % 0,84-0,99) (p=0,033) se asoció con aumento de la mortalidad. El análisis univariante demostró que la supervivencia mejoró en pacientes con edad <=40 años y se redujo en pacientes con FEV1 < 40 %. En un modelo de regresión de Cox que incluyó la edad, enfermedad hematológica, trasplante hematopoyético, enfermedad pulmonar injerto frente huésped, colonización bacteriana, FEV1 % y número de lóbulos afectados, solo la edad (HR: 1,07; IC95 % 1,03-1,12) (p=0,001), el valor de FEV1 % (HR: 0,96; IC95 % 0,94-0,98) (p<0,001) y el número de lóbulos afectados (HR: 0,353; IC95 % 1,27-9,81) (p=0,016) se asociaron de forma significativa con la supervivencia.

En mi opinión, el estudio, aunque es retrospectivo, llama la atención e incide en el desarrollo de bronquiectasias de nueva aparición en pacientes con enfermedades hematológicas malignas. En estos pacientes hematológicos se realizan con mucha frecuencia TAC de control y, de esta forma, no es difícil saber cuál es el momento en el que se desarrollan las bronquiectasias. Se observa que en algunos casos puede ser de forma muy rápida, frecuentemente en el primer año en pacientes con deficiencia de IgG o en pacientes tras trasplante hematopoyético. Los mecanismos de desarrollo de bronquiectasias en estos pacientes son variados, tanto la deficiencia de IgG adquirida (más frecuente en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma no Hodking) como el trasplante hematopoyético alogénico (el 47 % de los cuales tienen enfermedad pulmonar injerto frente a huésped). También en el estudio se observa la elevada proporción de pacientes con obstrucción al flujo aéreo, más frecuentemente pacientes con enfermedad pulmonar injerto frente a huésped que presentan en una elevada proporción obstrucción grave al flujo aéreo y colonización bacteriana.

También es importante la fuerte asociación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de deficiencia de IgG, y los autores sugieren que debe de existir un alto índice de sospecha de bronquiectasias en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma no Hodking que han recibido tratamiento con rituximab. La mortalidad fue elevada, relacionada de forma importante con la alta proporción de pacientes con trasplante hematopoyético. No está claro si las bronquiectasias aumentan la mortalidad o son solamente un marcador de peor pronóstico. Lo que está claro es que los pacientes con enfermedades hematológicas malignas pueden desarrollar de forma rápida bronquiectasias, especialmente aquellos que reciben rituximab o un trasplante alogénico, y esta enfermedad puede contribuir de forma significativa a su morbilidad y quizá también a su mortalidad.

Kwak N, Lee JH, Kim HJ, Kim SA, Yim JJ. New-onset nontuberculous mycobacterial pulmonary disease in bronchiectasis: tracking the clinical and radiographic changes. BMC Pulm Med. 2020 Nov 10;20(1):293. doi: 10.1186/s12890-020-01331-3.

Los pacientes con bronquiectasias de diferentes causas son más susceptibles a la infección por micobacterias no tuberculosas (MNT). En este este estudio, los autores investigan el curso clínico y los cambios radiológicos en los pacientes con bronquiectasias que desarrollan enfermedad pulmonar por MNT en el curso de su patología crónica.
Se trata de un estudio prospectivo en una cohorte de 221 pacientes diagnosticados de bronquiectasias no FQ y sin enfermedad pulmonar previa por MNT que realizaron visitas de seguimiento entre enero de 2011 y agosto de 2019. Una vez realizado el diagnóstico de bronquiectasias y excluido el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT, se realizaron visitas en la consulta específica cada 8-24 semanas, de acuerdo con la situación clínica. Se recogieron cada año muestras de esputo para baciloscopia y cultivo de micobacterias (siempre que los pacientes fueran capaces de expectorar) y se realizaron baciloscopias y cultivos de esputo según indicación del médico responsable en caso de cambios clínicos o radiológicos que hicieran sospechar de enfermedad por MNT. Cada dos años se realizaron pruebas de la función pulmonar y TAC de tórax. Cuando se aislaron en esputo MNT en dos o más ocasiones o la muestra en la que se obtuvo el cultivo fue un lavado broncoalveolar (LBA), y los hallazgos clínicos y radiológicos fueron compatibles con enfermedad por MNT de acuerdo con los criterios de ATS/IDSA, se realizó este diagnóstico y estos pacientes fueron incluidos en el análisis final. Se realizó un cálculo del score pronóstico BSI (Bronchiectasis severity index) en el momento de incluir a los pacientes en la cohorte y en el momento del diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT. Se realizó asimismo un score sobre el TAC de tórax que incluyó datos radiológicos de extensión, tapones de moco, engrosamiento bronquial, bronquiolitis, formación de cavidades y número de segmentos afectados, siendo un radiólogo experto el encargado de la lectura del TAC.

El tiempo medio de seguimiento de los 221 pacientes fue de 55 meses (IQR 38-70) y durante ese tiempo se aislaron MNT en 35 pacientes (15,8 %) (30 pacientes en esputo y cinco pacientes en LBA). Cumplían los criterios ATS/IDSA para el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT 31 pacientes (14 %). No se encontraron diferencias de edad, IMC, historia tabáquica, historia previa de tuberculosis, síntomas respiratorios, FEV1 % inicial, colonización bacteriana, hallazgos radiológicos y valor de BSI entre aquellos pacientes con enfermedad por MNT y los que no presentaron enfermedad por MNT. En los pacientes con enfermedad por MNT fueron más frecuentes la presencia de tres o más exacerbaciones de bronquiectasias (p=0,001) y los ingresos hospitalarios (p=0,007). El tiempo medio desde la inclusión en la cohorte del estudio hasta el desarrollo de la enfermedad por MNT fue de 37 meses (IQR 18-78 meses) y la tasa de incidencia de enfermedad pulmonar por MNT fue de 32,3/1000 personas-año (IC95 % 22,7-45,9).
Las micobacterias más frecuentemente aisladas fueron Mycobacterium avium, en 17 casos (54,8 %), seguida de Mycobacterium intracellulare, en ocho casos (25,8 %). En dos pacientes se aisló Mycobacterium abscessus subespecie abscessus. Los otros cuatro pacientes fueron infectados por dos especies diferentes: M. avium/M. intracelulare en tres pacientes y M. avium/M. abscessus subespecie massiliense en un paciente. Ningún paciente recibió tratamiento con macrólidos durante el periodo de seguimiento. Un paciente con aislamiento de M. avium mostró resistencia a los macrólidos.
Un total de 12 (25,8 %) de los 31 pacientes recibieron tratamiento antibiótico después de una media de 47 meses (IQR 16-103) desde la inclusión en la cohorte, y 20 meses (IQR 13-30) desde el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT debido al empeoramiento radiológico (cinco pacientes), empeoramiento de los síntomas (cinco pacientes) o ambos (dos pacientes). Las especies de micobacterias en el momento del tratamiento fueron las mismas que en el diagnóstico inicial en estos pacientes, y siete de ellos consiguieron la curación microbiológica. El valor del IMC no cambió desde la inclusión en la cohorte (21,8 [IQR 19,4-23,8]) hasta el diagnóstico de enfermedad por MNT (21,8 [19,9-23,9]) (p=0,948). El valor medio de FEV1 % fue del 93 % (IQR 70-102) y el 96 % (IQR 76-107) en el momento de la entrada en la cohorte y en el momento del diagnóstico de enfermedad por MNT, respectivamente (p=0,06). El valor de la mediana del score BSI en el momento de entrada en la cohorte fue de 4 (IQR 2-7), y no presentó cambios en el momento del diagnóstico de enfermedad por MNT, con una mediana de 4 (IQR 3-6). El valor del score del TAC aumentó desde 7,6 + 2,9 en el momento de la entrada en la cohorte hasta un valor de 9,1 + 2,4 en el momento del diagnóstico de la enfermedad por MNT (p=0,002), y 12 de los 31 pacientes a los que se diagnosticó enfermedad por MNT no presentaron empeoramiento radiológico. Específicamente, la gravedad (p=0,035) y la presencia de tapones de moco (p=0,033) en bronquiectasias, la gravedad (p=0,007) y extensión (p=0,039) de bronquiolitis y la extensión de distribución nodular (p=0,034) aumentaron significativamente, mientras que los scores de formación de cavidades y consolidación no cambiaron entre el diagnóstico de bronquiectasias y el diagnóstico de enfermedad por MNT.
En conclusión, en este estudio se analizaron a 221 pacientes, que constituyeron una cohorte de estudio de pacientes con bronquiectasias no FQ, y se valoró la evolución y el desarrollo de enfermedad pulmonar por MNT. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 55 meses y desarrollaron enfermedad por MNT 31 (14 %) después de una mediana de seguimiento de 37 meses. El diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT se acompañó de un empeoramiento radiológico en términos de gravedad de las bronquiectasias, presencia de bronquiolitis y nódulos, pero sin objetivar cambios en el score de gravedad BSI. Estos resultados sugieren que el deterioro radiológico en pacientes con bronquiectasias debe hacer sospechar de enfermedad pulmonar por MNT.

En mi opinión, este estudio pone de manifiesto la necesidad de valorar la posibilidad de enfermedad por MNT en pacientes con bronquiectasias, especialmente en aquellos que presentan cambios y/o un empeoramiento radiológico. Existen en la literatura muchos estudios en relación con la infección o enfermedad por MNT en pacientes con bronquiectasias, siendo muchos de ellos estudios retrospectivos. El interés del estudio radica en que se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de pacientes con bronquiectasias en los que se ha descartado inicialmente la enfermedad por MNT y que han sido objeto de un periodo de seguimiento en el que se ha observado que el 14 % de los pacientes desarrollan enfermedad por estas micobacterias. Sin embargo, dado que los síntomas de bronquiectasias y los síntomas de la enfermedad por MNT pueden solaparse y, además, en muchos casos, no se produce un empeoramiento en los scores de gravedad, como puede ser el BSI que fue el utilizado en este estudio, es importante señalar la necesidad de realizar un screening periódico buscando la posibilidad de aislamiento de MNT en pacientes con bronquiectasias, independientemente de que existan cambios clínicos. En el estudio llama la atención que no han recibido tratamiento todos los pacientes que cumplían criterios de ATS/IDSA para enfermedad por MNT, y también llama la atención el tiempo que transcurre en muchos de los casos desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento. Cabe destacar en cualquier caso las fortalezas del estudio, basadas fundamentalmente en el hecho de que se trata de una cohorte prospectiva de pacientes con bronquiectasias en los que se ha realizado una búsqueda activa y protocolizada de enfermedad pulmonar por MNT.

Sehgal IS, Dhooria S, Prasad KT, Muthu V, Aggarwal AN, Rawat A, Pal A, Bal A, Garg M, Chakrabarti A, Agarwal R. Sensitization to A fumigatus in subjects with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Mycoses. 2020 Dec 17. doi: 10.1111/myc.13229. Epub ahead of print. PMID: 33332671.

El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia de sensibilización e infección crónica por Aspergillus fumigatus en pacientes con bronquiectasias no FQ y determinar los factores predictores.

Se trata de un estudio prospectivo realizado en pacientes con bronquiectasias no FQ que acuden en situación de estabilidad clínica a sus visitas médicas rutinarias. Se consideró que los pacientes estaban estables cuando no presentaban nueva sintomatología y no habían necesitado cambios en el tratamiento ni antibióticos en las cuatro últimas semanas. Se excluyó a pacientes con enfermedades respiratorias importantes (asma, EPOC, enfermedad intersticial, sarcoidosis…) así como a pacientes con tuberculosis activa o que estuvieran recibiendo tratamiento antituberculoso. Se excluyó también a pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), dado que el objetivo del estudio era valorar la prevalencia de sensibilización a Aspergillus y la infección crónica por dicho patógeno. 

En todos los pacientes se realizó el estudio de bronquiectasias según las recomendaciones de la guía de la ERS (European Respiratory Society). Para valorar la sensibilización a Aspergillus se realizaron determinaciones de IgE e IgG específicas frente a A. fumigatus y cultivo de esputo para bacterias, micobacterias y hongos. En el caso de la IgE específica se consideró que los pacientes estaban sensibilizados si presentaban valores superiores a 0,35 kUA/L y, según los niveles de sensibilización, se consideró clase 0 si el valor de IgE específica era < 0,35 kUA/L; clase I, con valores entre 0,35 y 0,69; clase II, con valores entre 0,7 y 3,49 kUA/L; clase III, con valores entre 3,5 y 17,4 kUA/L; clase IV, con valores entre 17,5 y 49,5; clase V, con valores entre 50 y 99 kUA/L, y clase VI, con valores > 100 kUA/L. Se determinaron también los valores de IgG específica, interpretándose como infección crónica por A. fumigatus aquellos valores superiores a 27 mgA/L (mg de anticuerpos antígeno-específicos/L). Se analizaron también valores de corte > 40 mgA/L y >50 mgA/L.

Se incluyó en el estudio a 258 pacientes con edad media de 42 años, de los cuales el 52,3 % eran mujeres. Los síntomas más frecuentes fueron tos de larga duración, episodios recurrentes de hemoptisis y disnea. El hallazgo más frecuente en la espirometría fue el patrón obstructivo, en el 51 % de los pacientes, y los pacientes tenían una media de dos lóbulos afectados en el TAC de tórax, siendo los más frecuentes el LM y la língula, y observándose en el 36 % de los sujetos imágenes de “bolas fúngicas” en el TAC. El valor medio del score FACED fue de 2 (0-3).

Los valores medios de IgE e IgG específicas frente a A. fumigatus fueron de 0,1 (0,03-0,47) kUA/L y 71 (34,2-134) mgA/L, respectivamente. El valor medio de IgE sérica fue de 202,5 UI/L y el número de eosinófilos en sangre periférica fue de 165 células/µL. La prevalencia global de sensibilización frente a Aspergillus fue del 29,5 % (76/258) y la mayor parte de los pacientes presentaban sensibilización de clase I a clase III (93,4 %, 71/76). La prevalencia de infección crónica por Aspergillus fue del 76 % (196/258). En el 26 % de los pacientes se observó sensibilización e infección crónica por Aspergillus de forma simultánea.

La prevalencia de infección crónica por Aspergillus utilizando los puntos de corte para IgG específica frente a A. fumigatus de 40 y 50 mgA/L fue del 71,1 % y el 60,7 %, respectivamente. Se identificaron patógenos fúngicos en el 19,8 % de los pacientes, mientras que en el 8,5 % se observaron patógenos bacterianos. Aspergillus fumigatus y Pseudomonas aeruginosa fueron los aislados con más frecuencia.

Tras realizar un análisis de regresión logística, los factores predictores de sensibilización e infección crónica por Aspergillus fueron la etiología postuberculosa, que demuestra ser un factor predisponente tras ajustar por duración de síntomas, función pulmonar y extensión de las bronquiectasias. Tras ajustar por función pulmonar y extensión de las bronquiectasias, los factores predictores de infección crónica por Aspergillus fueron la duración de los síntomas y la etiología tuberculosa e idiopática. Cuando se analizaron los aislamientos en relación con la etiología de las bronquiectasias, se observó que el aislamiento de patógenos fúngicos fue más frecuente en el grupo de bronquiectasias pos-TBC, mientras que las bacterias fueron aisladas más frecuentemente en las bronquiectasias no TBC. La proporción de pacientes con infección crónica por A. fumigatus y la sensibilización a Aspergillus fue mayor en el grupo de bronquiectasias pos-TBC, y la infección crónica fue también más elevada en el grupo de pacientes con bronquiectasias idiopáticas en relación con el resto de las etiologías. La presencia simultánea de sensibilización a Aspergillus e infección crónica por Aspergillus fue más frecuente en el grupo de pacientes con bronquiectasias pos-TBC. 

En mi opinión, se han realizado muchos estudios de investigación dirigidos a la valoración de los patógenos bacterianos en pacientes con bronquiectasias no FQ y se ha protocolizado su tratamiento. Sin embargo, se ha prestado mucha menos atención al estudio de los aislamientos de hongos en las secreciones respiratorias de estos pacientes y a la implicación clínica que estos podrían tener. El estudio pone de manifiesto la elevada proporción de pacientes con bronquiectasias no FQ que presentan sensibilización fúngica e infección crónica por Aspergillus, pero no valora en ningún momento el significado clínico que estos hallazgos pueden tener en los pacientes con bronquiectasias no FQ. Quizá algunos datos del estudio llaman la atención, como puede ser la elevada proporción de pacientes que presentan alteraciones radiológicas compatibles con afectación por Aspergillus, como puede ser la presencia de bolas fúngicas, aunque la presencia de una proporción elevada de bronquiectasias pos-TBC podría justificar este hallazgo. También llama la atención la elevada proporción de pacientes con infección crónica según los criterios marcados por los autores, por lo que quizá unos datos clínicamente significativos hubieran sido interesantes. Los autores observan limitaciones en su estudio, como el haberse realizado en un único centro, con una muestra relativamente pequeña de pacientes en la que únicamente se ha valorado la sensibilización a A. fumigatus y no a otros hongos, y el no haberse utilizado antígenos recombinantes de A. Fumigatus, que son específicos para el hongo. En cualquier caso, es importante destacar como conclusiones del estudio que los pacientes con bronquiectasias no FQ de origen idiopático o postuberculoso tienen un riesgo más elevado de desarrollar enfermedades relacionadas con Aspergillus y, por tanto, se deben de realizar en estos pacientes de forma rutinaria estudios encaminados a determinar la sensibilización a Aspergillus y valorar la posibilidad de infección crónica por patógenos fúngicos.

Bendien SA, van Loon-Kooij S, Kramer G, Huijgen W, Altenburg J, Ten Brinke A, Maitland-van der Zee AH. Bronchiectasis in Severe Asthma: Does It Make a Difference? Respiration. 2020 Dec 15:1-9. doi: 10.1159/000511459. Epub ahead of print. PMID: 33321494.

El asma y las bronquiectasias son dos enfermedades que pueden coexistir, siendo esto más frecuente en el caso del asma grave. Esta coincidencia puede afectar de alguna manera al tratamiento del paciente y a la evolución del mismo. Los objetivos del estudio fueron valorar la presencia de bronquiectasias en un grupo bien definido de pacientes con asma grave, analizar las características clínicas, funcionales, radiológicas, inflamatorias y microbiológicas asociadas a la presencia de bronquiectasias y estimar la posibilidad de que la presencia de bronquiectasias pudiera ser más frecuente en un fenotipo específico de asma grave.

Se realizó un estudio retrospectivo, en el que se incluyó a pacientes de edad superior a 18 años diagnosticados de asma grave en una unidad específica de asma de un hospital de tercer nivel de Holanda, entre 2008 y 2018. El diagnóstico de asma grave fue confirmado según los criterios de las guías de la ATS (American Thoracic Society) y la ERS (European Respiratory Society). Los pacientes con historia de tabaquismo 15 paquetes/año fueron excluidos. En todos los pacientes, en la fase de estabilidad clínica se realizó de forma ambulatoria espirometría, medición de óxido nítrico exhalado (FeNO), determinación de eosinófilos en sangre periférica y test de alergia. Los fenotipos de asma fueron valorados en función de los parámetros clínicos e inflamatorios, y los pacientes fueron divididos en asma no eosinofílico, asma atópica de comienzo precoz o asma eosinofílico de comienzo tardío. El fenotipo de asma no eosinofílico fue definido como un valor de eosinófilos en sangre periférica < 0,3 x 109 células L-1 en situación basal. Si los pacientes tenían un número de eosinófilos > 0,3 x 109 células L-1 y la edad de comienzo del asma era >18 años, fueron considerados como fenotipo eosinofílico de comienzo tardío. El fenotipo atópico de comienzo precoz fue definido como aquel con comienzo del asma < 18 años, y un estado atópico fue definido por un valor > 0,35 kU L—1 para al menos uno de los aeroalérgenos habitualmente testados (no Aspergillus). En función de los síntomas y la presentación clínica, se realizaron otros estudios, como TAC de tórax y cultivo de esputo.

Se incluyó en el estudio a 105 pacientes, de los cuales 14 fueron excluidos por no haber realizado TAC de tórax o no ser valorable el TAC para los objetivos del estudio. No se observaron diferencias entre las características basales de los pacientes en los que no había sospecha clínica de BQ y, por tanto, no se realizó TAC, y los pacientes en los que se realizó TAC que confirmó la ausencia de BQ. Del total de los 91 pacientes analizados finalmente, el 68 % eran mujeres. Todos los pacientes incluidos en el estudio utilizaban dosis elevadas de esteroides inhalados (> 1000 µg de fluticasona o equivalente) y un 30 % seguía tratamiento con corticoides orales. 

Se objetivaron bronquiectasias en 17 pacientes (18,7 %), con un valor medio en la puntuación del score de Reiff de 6,88 + 5,48. La mayor parte de los pacientes con bronquiectasias presentaban bronquiectasias bilaterales (64,7 %), y el lóbulo afectado con mayor frecuencia fue el LSI (70,6 % de los pacientes). En relación con el tipo de bronquiectasias, la mayor parte eran de tipo varicoso (59 %), y en el 90 % de los pacientes el TAC mostró engrosamiento de la pared bronquial.

En comparación con pacientes sin BQ, los pacientes con asma grave y BQ eran de mayor edad en la primera valoración, 60,8 años vs. 49,1 años (p<0.001), con un tiempo superior de evolución del asma, 39,2 vs. 26,4 años (p=0,01) y presentaban un mayor número de comorbilidades. Los pacientes con BQ mostraron una enfermedad más grave con una mayor obstrucción de la vía aérea, mayor utilización de ciclos de antibióticos y una tendencia a un número superior de hospitalizaciones en comparación con los pacientes con asma grave sin BQ.

En relación con los marcadores inflamatorios, se objetivaron unas cifras elevadas de eosinófilos en sangre periférica en ambos grupos, con niveles significativamente más elevados en el grupo de BQ (0,80 vs. 0,40 p=0,028). Los pacientes con asma grave con BQ estaban con menor frecuencia sensibilizados a los aeroalérgenos comúnmente testados, pero mostraban un mayor porcentaje de sensibilización a A. fumigatus (53 % vs. 20 %). El diagnóstico de ABPA se confirmó en 2/17 pacientes con BQ y en 3/74 pacientes sin BQ (p=0,23).

Se realizaron cultivos de esputo en el 64 % de los pacientes sin BQ y en el 100 % de los pacientes con BQ. El 88,2 % de los pacientes con asma grave y BQ tenían uno o mas cultivos positivos, en comparación con el 57,4 % de los pacientes sin BQ (p=0,035). El cultivo de esputo de pacientes con asma grave y BQ reveló con más frecuencia P. aeruginosa, S. maltophilia, H. parainfluenzae y A. fumigatus, en comparación con el grupo que no presentaba BQ. En relación con los fenotipos de asma, el asma eosinofílica de comienzo en la edad adulta fue el que presentó una mayor prevalencia de BQ (29,4 %), en comparación con una prevalencia del 12,5 % en pacientes con asma atópico de comienzo precoz y el 9,5 % en asma no eosinofílico, no observándose diferencias significativas entre los tres fenotipos. 

 

En mi opinión, este estudio pone de manifiesto la posible asociación entre el asma grave y la presencia de bronquiectasias. Ya se han publicado varios estudios en la literatura que ponen de manifiesto esta asociación, siendo la prevalencia de bronquiectasias variable en función del diseño del estudio. En este estudio, la prevalencia de bronquiectasias fue del 18,7 %, similar a lo descrito en la literatura. Cabe destacar la diferenciación en relación con los fenotipos de asma, observándose en este estudio que, aunque no se observan diferencias significativas en la prevalencia de bronquiectasias entre los tres fenotipos, el grupo de pacientes con asma eosinofílico de comienzo tardío presenta una prevalencia del 29,4 %, claramente superior al 12,5 % observado en pacientes con asma atópico de comienzo precoz y el 9,5 % en pacientes con asma no eosinofílico. Entre los factores que los autores han relacionado con la presencia de bronquiectasias, se observa una relación con una mayor edad, mayor tiempo de evolución del asma y sensibilización a Aspergillus fumigatus, características que ya se han relacionado con la presencia de bronquiectasias en otros estudios realizados en pacientes asmáticos. Finalmente, cabe destacar en este estudio la relación con la microbiología del esputo, ya que los autores observan que el asma grave se asoció a exacerbaciones infecciosas y a una mayor frecuencia de cultivos positivos en esputo con aislamiento de diferentes tipos de patógenos. Concluyen finalmente los autores que los pacientes con asma que presentan bronquiectasias pueden ser un grupo diferente en relación con la gravedad de la enfermedad, la microbiología y el fenotipo de asma. Consideran los autores que la realización de TAC de tórax y cultivos de esputo puede ayudar a la identificación precoz de estos pacientes y, de alguna manera, condicionar el tratamiento.

Metersky ML, Choate R; Bronchiectasis and NTM Research Registry Investigators. The Association of Long-term Macrolide Therapy and Nontuberculous Mycobacterial Culture Positivity in Patients with Bronchiectasis. Chest. 2021 Feb 19:S0012-3692(21)00283-X. doi: 10.1016/j.chest.2021.02.019. Epub ahead of print. PMID: 33617806.

En los pacientes con bronquiectasias que presentan dos o más exacerbaciones en el año previo, en general se recomienda el tratamiento con macrólidos de forma crónica. Es conocido que los pacientes con bronquiectasias tienen mayor frecuencia de infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT), habiéndose descrito aproximadamente un 9 % de pacientes con bronquiectasias que desarrollan cultivos positivos para estas micobacterias. Se ha descrito que la monoterapia con macrólidos a largo plazo se asocia con un incremento en el riesgo de enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex (MAC) resistente a macrólidos, de forma que aquellos pacientes con enfermedad por MAC no conocida que inician tratamiento con macrólidos y aquellos que desarrollan la infección mientras están recibiendo dicho tratamiento pueden desarrollar MAC resistente a macrólidos. En este estudio se analiza la posible asociación entre el uso de macrólidos en monoterapia de forma crónica con la incidencia de infección por MNT y la resistencia a macrólidos, analizando datos del registro de bronquiectasias de EE. UU.

Se incluyó en el estudio a pacientes que tuvieron al menos un cultivo negativo documentado para MNT en el momento de la visita basal (con un periodo retrospectivo de un año) y con al menos una visita de seguimiento aproximadamente un año después de la visita basal. Los pacientes se dividieron en dos grupos, aquellos en tratamiento con macrólidos y aquellos que no recibían macrólidos en el momento de la visita basal. El objetivo del estudio fue analizar el porcentaje de pacientes con al menos un cultivo positivo para MNT en el periodo de un año de seguimiento.

Se realizó el análisis en el mes de abril de 2020, estando incluidos en ese momento en el registro 3472 pacientes. Se excluyeron 2259 pacientes que tenían una historia previa de al menos un cultivo positivo para MNT documentado en la historia clínica, aquellos con antecedentes de enfermedad por MNT y aquellos que no tenían recogidos en el registro resultados de los cultivos. Entre los 1213 pacientes restantes, 174 se excluyeron por no figurar en el registro datos sobre el tratamiento con macrólidos en la visita basal, y 629 fueron excluidos por no estar disponibles los datos de un año de seguimiento.

Se incluyó finalmente a 410 sujetos: 91 en el grupo en tratamiento con macrólidos y 319 en el grupo que no recibía tratamiento con macrólidos. No había diferencia entre las características generales de ambos grupos (edad, sexo, enfermedades previas, tratamientos recibidos…) en el momento de la visita basal. En el seguimiento se observó que tres de los 91 pacientes en tratamiento con macrólidos (3,3 %) tuvieron al menos un cultivo positivo para MNT, de los cuales en dos se aisló MAC y en uno, M.chelonae/abscessus, y en el grupo de pacientes no tratados con macrólidos, 44 de 319 (12,5 %) tuvieron al menos un cultivo positivo con aislamiento de MNT durante el seguimiento, de los cuales 38 fueron MAC, dos M. chelonae/abscessus, dos M. fortuitum, uno M. terrae group y uno M. non-speciated.

Los pacientes del grupo tratado con macrólidos presentaron una odds ratio más baja de positividad de cultivos para MNT en la primera visita de seguimiento (OR: 0,21) (IC95 % 0,06-0,70) (p=0,005) en relación con los que no fueron tratados con macrólidos. Cuando solo se analizó a los pacientes que tenían un cultivo negativo para MNT documentado en la historia clínica (excluyendo aquellos que no tenían cultivos para MNT documentados en el seguimiento), la diferencia permaneció estadísticamente significativa (OR: 0,20) (IC95 % 0,06-0,67) (p=0,004).

El número de pacientes con dos años de seguimiento fue pequeño. Después de excluir a los pacientes con un cultivo positivo para MNT en la primera visita de seguimiento, aquellos que cambiaron de categoría de tratamiento (macrólidos vs. no macrólidos) y aquellos con datos perdidos, ninguno de los nueve pacientes tratados con macrólidos tuvo un cultivo positivo para MNT, y seis de los 49 no tratados con macrólidos (12,2 %) tuvieron al menos un cultivo positivo para MNT (cuatro MAC, dos otras MNT) OR: 0,35 (IC95 % 0,02-6,80) (p=0,58).

En mi opinión, se trata de un estudio preliminar pero que tiene implicaciones y, por lo tanto, los resultados deberían confirmarse con estudios que incluyan a un mayor número de pacientes. En la práctica clínica habitual, cuando un paciente con bronquiectasias va a recibir tratamiento con macrólidos en monoterapia durante un periodo prolongado, se realiza un estudio microbiológico con el fin de descartar aislamientos de MNT, tratando de evitar el posible desarrollo de resistencia a macrólidos en caso de ser necesario realizar un tratamiento de la enfermedad. En este trabajo, aunque los autores concluyen continuando con la recomendación de realizar dicho despistaje, los resultados del estudio ponen de manifiesto que el uso de macrólidos en pacientes con bronquiectasias puede de alguna manera proteger y evitar el desarrollo de enfermedad por MNT, pudiendo utilizarse en estos casos los macrólidos como tratamiento profiláctico y no solamente en pacientes que presentan exacerbaciones de repetición.

No hay estudios similares que planteen este supuesto. Sin embargo, y en relación con la potencial relevancia del estudio, se realizó un estudio que incluyó el 90 % de pacientes con fibrosis quística controlados en EE. UU., y se observó un riesgo más bajo de nuevos cultivos positivos para MAC y para M. abscessus en pacientes tratados de forma crónica con macrólidos. También se observó que, cuanto más largo era el periodo de tratamiento con macrólidos, menor era la incidencia de aislamiento de MNT. Estos resultados observados en pacientes con fibrosis quística deberían confirmarse en pacientes con bronquiectasias no secundarias a fibrosis quística.

Los autores especifican algunas limitaciones en el estudio. El número de pacientes en tratamiento con macrólidos es relativamente pequeño y la mayor parte de los pacientes solo han tenido seguimiento durante un año, pero en cualquier caso reconocen que los hallazgos son importantes y demuestran un riesgo significativamente más bajo de cultivos positivos para MNT en aquellos que están recibiendo macrólidos de forma crónica. Aunque algunos pacientes no tenían documentados cultivos de micobacterias en el seguimiento, los hallazgos del estudio se mantienen incluso cuando se incluyó solamente a los pacientes que tenían cultivos de MNT documentados. Dado que no se conoce cuanto tiempo llevaban los pacientes en tratamiento con macrólidos en la visita basal, no se pudo investigar la relación dosis-efecto de los macrólidos. Los autores reconocen que el número de pacientes incluidos es pequeño para estimar el riesgo de resistencia a los macrólidos en aquellos pacientes que desarrollaron aislamientos de MNT en el seguimiento.

En resumen, los pacientes con bronquiectasias en tratamiento prolongado con macrólidos tienen una baja incidencia de cultivos con aislamiento de MNT. Estos resultados son preliminares, pero sugieren que además de las indicaciones ya conocidas de los macrólidos, podrían también jugar un papel profiláctico en pacientes con bronquiectasias con riesgo elevado de tener enfermedad por MNT. Se necesitan estudios que demuestren la seguridad y eficacia de utilizar los macrólidos con este propósito. El estudio incluye un pequeño número de pacientes y no puede demostrar que, si durante el tratamiento con macrólidos el paciente desarrolla enfermedad por MAC, puede verse incrementado el riesgo de resistencia a los mismos. Los autores finalizan recomendando continuar con el despistaje de enfermedad por MNT en aquellos pacientes que van a iniciar tratamiento con macrólidos a largo plazo.

Periselneris J, Schelenz S, Loebinger M, Macedo P, Adhya Z, Armstrong-James D, Kelleher WP. Bronchiectasis severity correlates with outcome in patients with primary antibody deficiency. Thorax. 2021 Feb 25:thoraxjnl-2020-215585. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215585. Epub ahead of print. PMID: 33632768.

Los scores de gravedad de las bronquiectasias no se han utilizado específicamente en pacientes con déficit de producción de anticuerpos, aunque muchos de estos pacientes han sido incluidos en grandes cohortes de validación. Varios estudios previos sugieren que las bronquiectasias tienen poco impacto en la mortalidad de los pacientes con inmunodeficiencia común variable (ICV). El objetivo de este estudio fue analizar si los scores de gravedad de bronquiectasias se correlacionan con la evolución de los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos.

Se trata de un estudio retrospectivo de todos los pacientes con inmunodeficiencia común variable o deficiencia primaria de anticuerpos con enfermedad respiratoria vistos en los servicios de inmunología de dos centros de tercer nivel de Londres entre 2002 y 2017. Se incluyó a pacientes mayores de 18 años recogidos del registro electrónico del hospital. Se trataba de pacientes con diagnóstico de ICV, el síndrome más frecuente en relación con el déficit primario de anticuerpos, considerando este diagnóstico en pacientes con susceptibilidad a infecciones y/o enfermedades linfoproliferativas autoinmunes, reducción en los niveles de inmunoglobulinas y alteración en la respuesta serológica a las vacunas polisacáridicas. Se incluyó también a pacientes con déficit específico de anticuerpos (DAE), incluidos aquellos con una historia de aumento de la susceptibilidad a infecciones sinopulmonares, niveles normales de inmunoglobulinas y una alteración en la respuesta a las vacunas polisacarídicas. El objetivo del estudio fue relacionar los scores pronósticos BSI y FACED con la evolución en dos cohortes de pacientes con déficit de producción de anticuerpos.

Se incluyó en el estudio a 153 pacientes, de los cuales 91 habían sido diagnosticados de inmunodeficiencia común variable (ICV), 42 de déficit específico de anticuerpos (DEA) y 20 de otras inmunodeficiencias primarias. En el grupo global 90 pacientes eran mujeres (58,8 %) y la edad media de la muestra fue de 43 + 17,8 años. Todos los pacientes con ICV y 33 (79 %) con DEA estaban en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas. Por otra parte, 16 pacientes con ICV tenían asociada enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (17,6 %). El tiempo medio de seguimiento fue de 11,6 años (mediana de 8,3 años), habiendo fallecido 12 pacientes durante este periodo de seguimiento. En los pacientes con ICV el valor medio del score FACED fue de 3,1 + 1,56 y el del score BSI 7,8 + 4,19. En los pacientes con DEA, el valor medio del score FACED fue de 3,5 + 1,61 y el del score BSI, de 9,9 + 4,66. Los pacientes clasificados como bronquiectasias graves (FACED > 4 o BSI > 8) fueron el 16 % (FACED) y el 37% (BSI) en el grupo de pacientes con ICV. Aquellos pacientes con ICV y enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica asociada presentaban bronquiectasias graves en el 20 % de los casos según la escala FACED y en el 26 % en la escala BSI. En el caso de los pacientes con DEA, el 26 % tenían bronquiectasias graves según la escala FACED y el 62 %, según la escala BSI.

La gravedad de las bronquiectasias fue un factor predictor de mortalidad. El score BSI tuvo un valor significativamente más elevado en aquellos pacientes que fallecieron en comparación con aquellos que sobrevivieron (HR: 1,23 -IC95 % 1,08-1,40; p=0,002). Se observó un patrón similar en el caso de FACED, aunque no alcanzó significación estadística (HR: 1,53; -IC95 % 0,98-2,38-; p=0,052). Si bien no hubo diferencias en la mortalidad entre los pacientes con ICV y aquellos con DEA, el valor de BSI fue significativamente más alto en pacientes con DEA que en pacientes con ICV (p=0,009). Se observó una tendencia a la disminución de la supervivencia en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica, pero no alcanzó significación estadística. El aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en cultivos de esputo se asoció con una reducción significativa en el valor del FEV1 en el momento del inicio del estudio. Los valores más bajos de FEV1 en el momento del diagnóstico se asociaron con supervivencias más cortas (HR: 0,07; IC95 % 0,007-0,666-; p=0,021), lo que refleja posiblemente un daño secundario a infecciones recurrentes. El aislamiento de Pseudomonas aeruginosa se asoció con una supervivencia más corta que la presencia de Staphylococcus aureus (HR: 8,06; -IC95 % 1,55-41,79-; p=0,021), aunque esta relación no se observó cuando se comparó aislamiento bacteriano con no aislamiento.

El aislamiento de Hemophilus influenzae fue más frecuente en edades más jóvenes que otros patógenos colonizantes. En el momento del diagnóstico fue poco frecuente la presencia de comorbilidades, pero la coexistencia de EPOC se asoció con una supervivencia más corta (HR: 6,23; IC95 % 0,52-75,43-; p=0,003). Los scores pronósticos no se asociaron con una mayor mortalidad en los pacientes con DEA, lo que podría reflejar un defecto inmunológico menos grave en esta patología en relación con otros síndromes de déficit primario de anticuerpos.

En mi opinión, el estudio analiza un grupo específico de pacientes con bronquiectasias que es el aquel con inmunodeficiencias primarias que, aunque se ha incluido en las grandes series de bronquiectasias, pocas veces se ha analizado como grupo específico. En el estudio se pone de manifiesto que la presencia de bronquiectasias es un factor pronóstico a tener en cuenta en los pacientes con inmunodeficiencias primarias, en contra de lo observado en otros estudios en los que se consideraba que la presencia de bronquiectasias no suponía por sí sola factor pronóstico alguno en estos pacientes. En el estudio no se valoran otros datos, como el número de exacerbaciones, el número de ingresos hospitalarios por agudización o la caída de la función pulmonar, que pueden tener influencia en la mortalidad de los pacientes con bronquiectasias de cualquier etiología. Es importante destacar que los pacientes con EPOC tenían una supervivencia menor, si bien las alteraciones obstructivas observadas en estos pacientes podrían estar relacionadas con las bronquiectasias, siendo por tanto difícil establecer el origen de la obstrucción en este grupo de pacientes. En los pacientes con Déficit específico de anticuerpos (DEA), la gravedad de las bronquiectasias medida con los scores de gravedad no se relacionó con la mortalidad, lo que puede reflejar un defecto inmune menos grave en esta entidad en comparación con otros síndromes de déficit primarios de anticuerpos.

Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, como son la recogida retrospectiva de los datos y la variación que existe en el tiempo de seguimiento ambulatorio, en la función pulmonar y en los hallazgos del TAC. El estudio demuestra que la presencia de bronquiectasias es un condicionante importante en la mortalidad a largo plazo en pacientes con déficit primario de anticuerpos en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas.

Erro Iribarren M, Girón Moreno RM, Diab Cáceres L, Pastor Sanz MT, Buendía Moreno B, Alarcón-Cavero T et al. Study of a Cohort of Patients With Cystic Fibrosis and Isolation of Scedosporium spp. Estudio de una cohorte de paciente con fibrosis quística y Scedosporium spp. Arch Bronconeumol. 2019;55(11):559-564. doi: 10.1016/j.arbres.2019.02.018

Los pacientes con fibrosis quística (FQ) tienen una elevada predisposición a la colonización-infección broncopulmonar crónica. Mientras que la relevancia clínica de bacterias como Ps. aeruginosa y S. aureus en relación con el deterioro pulmonar está más establecida, el papel de los hongos está aún por determinar.

El objetivo de este estudio fue analizar la frecuencia de aislamientos de Scedosporium spp. y los factores predisponentes en una cohorte de pacientes con diagnóstico de FQ en seguimiento en una unidad de adultos.

Se recogieron todos los aislamientos de Scedosporium spp. en secreciones respiratorias de pacientes atendidos en la unidad de FQ entre enero de 2012 y julio de 2017. Posteriormente, se recogieron muestras de esputo en las visitas de control de cada paciente. Se analizó el primer aislamiento de Scedosporium spp. de cada uno de los pacientes, así como la presencia o no de aislamientos sucesivos. Se definieron dos grupos de acuerdo con los resultados microbiológicos: pacientes que tuvieron al menos un cultivo positivo para Scedosporium spp. en las secreciones respiratorias durante todo el tiempo que duró el estudio, y aquellos que nunca tuvieron aislamiento de Scedosporium spp.

Durante el periodo de cinco años se obtuvo al menos un cultivo positivo para Scedosporium spp. en 22 de los 87 pacientes atendidos en la unidad de FQ, siendo la prevalencia del 25,3 %. En cinco de los pacientes se aisló Lomentospora prolificans; en 12, Scedosporium apiospermum complex, y en cinco se aislaron ambos. Solo en cuatro pacientes hubo un único aislamiento, mientras que en los 18 restantes se aisló en más de dos ocasiones; en concreto, siete pacientes presentaron infección bronquial crónica por Scedosporium spp. con aislamientos sucesivos como mínimo durante seis meses y hasta el final del estudio. Cuando se compararon los pacientes con y sin Scedosporium spp., no se encontraron diferencias significativas en relación con el sexo ni con la función pulmonar, excepto en la capacidad de difusión pulmonar (DLCO), en la que se observaron valores más bajos en los pacientes con aislamiento de Scedosporium spp. frente a los que no tuvieron dichos aislamientos (p=0,043).

En relación con los tratamientos recibidos, solo los antibióticos inhalados revelaron diferencias significativas (p=0,033), siendo la colistina el antibiótico nebulizado pautado con mayor frecuencia. Respecto a los factores pronósticos, la puntuación global en la clasificación de Bhalla fue significativamente peor en los pacientes con aislamiento de Scedosporium spp. (p=0.047). Entre los ítems de la puntuación de Bhalla, destacaron la extensión de las bronquiectasias, la extensión de los tapones mucosos y las generaciones bronquiales afectadas por las bronquiectasias.

Todos los pacientes con cultivo positivo para Scedosporium spp. presentaron colonización concomitante por otros microorganismos, observándose un aumento significativo de la colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con cultivo positivo para Scedosporium spp. frente a los del grupo de control (p=0,006). Solo recibieron tratamiento tres pacientes, con una duración media del tratamiento de 16,5 meses. El tratamiento recibido fue voriconazol en un caso y voriconazol + terbinafina e itraconazol + terbinafina en los dos restantes.

En el análisis multivariante, que incluyó colonización por Ps. aeruginosa, DLCO%, puntuación global en la clasificación de Bhalla, generaciones afectas en las bronquiectasias, extensión de bronquiectasias y extensión de tapones mucosos, solo mostraron significación estadística las generaciones bronquiales afectadas por las bronquiectasias (OR: 3,315; IC 95 % 1,317-8,344; p=0,011).

En mi opinión, en este estudio se pone de manifiesto una alta prevalencia de aislamiento de Scedosporium spp. en los pacientes con fibrosis quística (en este estudio, el 25,3 %, superior a la estimada en las series publicadas previamente, alrededor del 14 %). Desconocemos la importancia clínica que pueden tener estos aislamientos, y en el futuro debe haber estudios encaminados a ver la relación entre el deterioro estructural y funcional de los pacientes con FQ y la presencia de Scedosporium spp. en las secreciones respiratorias. Sin embargo, en este estudio se pone de manifiesto que los aislamientos de este hongo en secreciones bronquiales fueron más frecuentes en pacientes con mayor daño estructural pulmonar (fundamentalmente en relación con las generaciones bronquiales afectas de bronquiectasias) y en pacientes con mayor alteración funcional fundamentalmente en relación con la capacidad de difusión pulmonar (DLCO). No se puede concluir si estas alteraciones estructurales y funcionales son causadas por el propio hongo o son consecuencia de la evolución de la enfermedad, y en estudios futuros se deben abordar estas cuestiones, estableciendo quizá alguna diferenciación entre pacientes con FQ con un único aislamiento y pacientes con aislamientos repetidos del hongo en las secreciones respiratorias. Es importante también destacar su relación con la colonización por Pseudomonas aeruginosa, que podría ser un factor de riesgo para la colonización por este hongo, si bien los pacientes con enfermedad más evolucionada, y por tanto con mayor daño estructural, son los que también presentan con mayor frecuencia infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa.

En el estudio se concluye que Scedosporium spp. es un hongo emergente en pacientes con FQ y que se deben realizar estudios multicéntricos para valorar su implicación clínica, factores de riesgo y necesidad de tratamiento, recomendándose en cualquier caso una vigilancia estrecha de estos pacientes.

Stanojevic S, Vukovojac K, Sykes J, Ratjen F, Tullis E, Stephenson AL. Projecting the impact of delayed access to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor for people with Cystic Fibrosis. J Cyst Fibros. 2020 Aug 5:S1569-1993(20)30809-2. doi: 10.1016/j.jcf.2020.07.017. Epub ahead of print. PMID: 32855088.

Los ensayos clínicos de fase 3 con la combinación de moduladores del CFTR más efectiva de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®) han demostrado mejoría de la función pulmonar y reducción de las exacerbaciones a corto plazo. Esta medicación fue aprobada por la FDA en octubre de 2019, pero no está claro el proceso ni el cronograma para su aprobación en otros países.

Se realizó un modelo de microsimulación con el fin de estimar el impacto de una determinada intervención en la trayectoria de un individuo. Se tuvo en cuenta para ello la situación basal de los pacientes y se incorporó la información de la historia clínica previa para valorar eventos futuros. Los datos fueron obtenidos del registro canadiense de fibrosis quística (CCFR). Todos los pacientes incluidos en el estudio realizaban seguimiento en una de las 42 unidades acreditadas de fibrosis quística de Canadá (pediátricas y de adultos). Para definir la población basal se utilizaron las siguientes variables: fecha de nacimiento, fecha de fallecimiento, FEV1, fecha de trasplante, genotipo (dicotomizado en al menos una copia deltaF508 vs. otros), número de hospitalizaciones en cada año informado y fecha del informe. Se estableció un modelo de transición para caracterizar el curso de la enfermedad y se definieron cuatro situaciones: enfermedad leve, moderada, grave y trasplante. El estado inicial se determinó a partir del valor de FEV1 en 2018. Se consideró enfermedad leve si FEV1>70 %, moderada entre 40 y 70 % y, por debajo de 40 %, enfermedad grave. Todos los niños menores de seis años se consideraron con enfermedad leve por la dificultad para realizar la espirometría.

Se incluyeron 4.440 pacientes y se estimó que, para 2030, el número de pacientes con fibrosis quística sería de 5.415 (35 % niños y 65 % adultos). Suponiendo que la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no estuviera disponible, se estimó para 2030 que 3.185 pacientes tendrían enfermedad leve, 1.166 pacientes, moderada y 447 pacientes, enfermedad grave. Por el contrario, si todos los pacientes mayores de 12 años con al menos una copia deltaF508 recibieran la triple combinación, la población de pacientes con fibrosis quística en 2030 sería mayor y habría un menor número de ellos con enfermedad grave, en comparación con la situación en que el tratamiento no estuviera disponible. En 2030 se podría estimar, por tanto, que habría un 60 % (IC 95 % 55,3-63,9 %) menos de pacientes con enfermedad grave y un 18 % (IC95 % 18,2-19 %) más de individuos con enfermedad leve.

En relación con las exacerbaciones, si la triple combinación no estuviera disponible, aplicando las tasas de exacerbación de 2017 con cifras de 0,09/año en el grupo de enfermedad leve, 0,9/año en el grupo de enfermedad moderada y 2,2/año en pacientes con enfermedad grave, se estima que, para 2030, el número de pacientes que necesitarían hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos en su domicilio subiría de 1.988 a 2.311 (DE: 36). De forma acumulativa el modelo estima que habría 25.370 (DE 177) exacerbaciones que requirieran hospitalización entre 2019 y 2030. Si la triple combinación estuviera disponible de forma precoz y suponiendo que las exacerbaciones se redujeran un 63 % (0,055/año en el grupo leve, 0,55/año en el grupo moderado y 1,35/año en el grupo grave), se producirían 4.135 (IC95 % 4042-4226) menos exacerbaciones entre 2021 y 2030.

Finalmente, en relación con la mortalidad, esta se reduciría un 15 % (IC95 % 13,2-18,4) en 2030. Tras 10 años de tratamiento, se estima un incremento de la supervivencia de 9,2 años (IC95 % 7,5-10,8) en 2030 en comparación con el escenario basal, y 74 fallecimientos menos (IC95 % 62-86). Si se retrasa el inicio de tratamiento con la triple combinación, el número de trasplantes y fallecimientos también se reduciría, pero en menor cantidad que si la triple combinación se introduce de forma precoz.

El estudio tiene algunas limitaciones. La gravedad ha sido determinada por la función pulmonar, cuando este no es el único predictor de gravedad y mortalidad, y un modelo multifactorial podría definir mucho mejor las probabilidades de transición. En cualquier caso, la función pulmonar sigue siendo el parámetro individual más frecuentemente utilizado para definir el estado de la enfermedad y valorar la progresión. También en el estudio se supone que los pacientes van a trasplante solo si tienen una alteración grave de la función pulmonar, cuando en ocasiones otros parámetros asociados que van más allá de la función pulmonar son los que pueden incrementar la gravedad de la enfermedad y llevar al trasplante pulmonar. Se supone también que la incidencia va a ser estable, cuando es posible que la implantación del screening prenatal pueda hacer disminuir la incidencia de la enfermedad en el futuro. Finalmente, para predecir con precisión el impacto de la triple combinación, se utilizaron ensayos clínicos en fase 3 que valoran la evolución a corto plazo, pero no está publicado el impacto que estos tratamientos pueden tener a largo plazo.

En mi opinión, el estudio pone de manifiesto el impacto que puede tener en la población de pacientes con fibrosis quística el retraso del acceso a nuevos tratamientos, como la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, que ha demostrado en estudios previos y en los países en los que ya está comercializada un incremento de la función pulmonar y un descenso de las exacerbaciones, con el consiguiente aumento de supervivencia de estos pacientes. En este estudio, la simulación demostró que el retraso del acceso a la triple combinación tiene un impacto negativo en la salud pulmonar de la población de pacientes con fibrosis quística, al aumentar el número de sujetos con enfermedad grave que finalmente van a necesitar un trasplante pulmonar o fallecer. Se espera que la disponibilidad de la triple combinación tenga un impacto significativo en las características demográficas de la población de pacientes con fibrosis quística, incluidos menos pacientes con enfermedad grave y, por tanto, menos trasplantes y menos fallecimientos.  En este estudio el impacto en un periodo de 10 años de tratamiento podría reducir la mortalidad un 15 % y mejorar la mediana de supervivencia en 9,2 años. Los efectos de esta triple combinación son acumulativos y, por tanto, el retraso, aunque sea de pocos años, puede mitigar el impacto de la enfermedad. Esto tiene importancia en los pacientes de países en los que este tratamiento no está comercializado.

Cohen-Cymberknoh M, Gindi Reiss B, Reiter J, Lechtzin N, Melo J, Pérez G, Blau H, Mussaffi H, Levine H, Bentur L, Gur M, Livnat G, Perez Miranda J, Polverino E, Blasi F, Aliberti S, Aviram M, Golan Tripto I, Picard E, Novoselsky M, Amsalem H, Hochner Celnikier D, Kerem E, Shteinberg M. Baseline Cystic fibrosis disease severity has an adverse impact on pregnancy and infant outcomes, but does not impact disease progression. J Cyst Fibros. 2020 Sep 9:S1569-1993(20)30864-X. doi: 10.1016/j.jcf.2020.09.002. Epub ahead of print. PMID: 32917549.

El objetivo de este estudio multicéntrico fue evaluar en pacientes con fibrosis quística (FQ) el efecto del embarazo sobre la gravedad de la enfermedad. Se comparó dicho efecto en pacientes con enfermedad basal leve frente a enfermedad moderada-grave, suficiencia pancreática frente a insuficiencia pancreática y la presencia o no de infección bronquial crónica (IBC) por Pseudomonas aeruginosa (PA). Se valoró también su efecto sobre la fertilidad, el tipo de parto y la evolución neonatal.

Se trata de un estudio de cohortes, multicéntrico, retrospectivo, de mujeres adultas con FQ que han sido gestantes entre 1986 y 2018. Se recogieron datos de 10 centros: seis en Israel, uno en EE. UU., dos en Europa (Milán y Barcelona) y uno en Chile. Se analizaron tres periodos diferentes: antes del embarazo (12 meses antes del último periodo menstrual), durante el embarazo (desde el último periodo menstrual hasta el parto) y tras el parto (desde el parto hasta 12 meses después). Los datos fueron extraídos de las historias clínicas. Se recogieron datos de FEV1%, cambios en el valor de FEV1, IMC, complicaciones pulmonares (neumotórax, hemoptisis, hemotórax) y número de exacerbaciones respiratorias. Se consideró enfermedad basal leve en aquellos pacientes que presentaban FEV1> 60 % y un IMC > 21 Kg/m2 antes del embarazo, y enfermedad moderada-grave en aquellos pacientes con FEv1 < 60 % y/o IMC < 21 Kg/m2. Se comparó la evolución según tres variables basales: gravedad de la enfermedad (leve vs. moderada-grave), IBC por PA (sí/no) y estado de suficiencia pancreática (suficiente/insuficiente).

Se incluyeron 171 embarazos en 128 mujeres con FQ. La edad media fue de 28,6 (+ 5,5) años (rango 18-45 años), con IMC de 22,8 Kg/m2 y FEV1 medio del 73 % previo al embarazo. Los datos relacionados con la gestación estaban disponibles en 161 embarazos. En 82 casos se trataba del primer embarazo (48 %), en 47, el segundo embarazo (27,5 %), en 20, el tercer embarazo (11,7 %) y en 12 casos había más de tres embarazos previos (7 %). Según el genotipo, 56 pacientes (32,7 %) tenían un genotipo grave, 52 (31 %), genotipo leve y 49 (28,7 %), no clasificable. La edad gestacional media al nacimiento fue de 37,4 (+ 3,4) semanas y el peso medio al nacimiento fue de 2.855,2 (+646,2) gramos. Había un 55,1 % de pacientes con enfermedad moderada-grave según datos de FEV1 y/o IMC, un 43,1 % con insuficiencia pancreática y un 40,3 % con IBC por PA.

Los autores observan que las pacientes gestantes con enfermedad basal moderada-grave tenían valores más bajos de FEV1 e IMC durante todos los periodos analizados, pero a pesar de tener valores más bajos de FEV1, la disminución de la función pulmonar en relación con el embarazo fue similar a la que presentaban las gestantes con enfermedad basal leve. Aunque no se observaron diferencias significativas, la caída del FEV1 en el grupo con enfermedad moderada-grave fue estable a lo largo de todo el periodo de estudio, mientras que, en el grupo de pacientes con enfermedad leve, la mayor parte de la disminución del FEV1 ocurrió entre los dos puntos iniciales (antes y durante el embarazo), sin objetivarse cambios después de la gestación. Se observaron peores patrones de caída del FEV1 en pacientes con IBC por PA y en gestantes con insuficiencia pancreática. En el análisis multivariante no se objetivaron parámetros que se asociaran de forma independiente con una caída del FEV1 o el IMC.

En relación con las exacerbaciones, las gestantes con IBC por PA tuvieron más episodios de exacerbación leve antes y después del embarazo, pero menos exacerbaciones leves durante el embarazo. En relación con la situación de suficiencia pancreática, no hubo diferencias en las exacerbaciones leves entre suficiencia o insuficiencia pancreáticas antes y después del embarazo, si bien en el análisis multivariante la insuficiencia pancreática se asoció de forma independiente con exacerbaciones graves (p=0,031). Al analizar la relación con la gravedad de la enfermedad, las pacientes con enfermedad moderada-grave tenían más exacerbaciones durante los tres periodos e independientemente del método de clasificación. Las pacientes con enfermedad más grave precisaron más días de antibióticos intravenosos (gravedad de la enfermedad: p=0,09, IBC por PA: p=0,005 e insuficiencia pancreática: p<0,005), no observándose diferencias significativas en el número de días con antibióticos orales (gravedad de la enfermedad: p=0,7, IBC por PA: p=0,64 e insuficiencia pancreática: p=0,33).

Las mujeres con enfermedad moderada-grave tuvieron más complicaciones relacionadas con la FQ, mayor frecuencia de partos prematuros y más complicaciones neonatales. Las pacientes con IBC por PA precisaron con mayor frecuencia métodos de fertilización asistida. Un total de 15 embarazos se complicaron con diabetes gestacional, 10 del grupo moderado-grave (todos con IP) y solo cinco del grupo leve (todos con SP). Las gestantes con insuficiencia pancreática tuvieron con mayor frecuencia recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional. No hubo diferencias entre los grupos en términos del número de complicaciones relacionadas con el embarazo o el parto, no hubo diferencias en el tipo de parto y no hubo complicaciones en el año posterior al embarazo.

Los autores reconocen como limitaciones del estudio la naturaleza retrospectiva y el tratarse de un estudio multicéntrico realizado durante un periodo prolongado de tiempo, lo que hace que algunos datos puedan estar incompletos. Otra limitación podría ser que se recogen datos de embarazos de al menos 24 semanas de gestación y puede que no se saquen conclusiones en relación con gestaciones de menos tiempo de duración que no llegan a término. Finalmente, al analizar cada embarazo por separado, puede existir el sesgo de haber dado un peso mayor a las mujeres que han tenido varios embarazos con éxito, y por tanto una evolución favorable.

En mi opinión, este estudio aporta algunos datos a la hora de tomar decisiones y aconsejar a las pacientes con fibrosis quística sobre la posibilidad de llevar a término una gestación sin aumentar las complicaciones de su enfermedad pulmonar. El aumento de la supervivencia de la enfermedad asociado a mejores cuidados y nuevos tratamientos hace que tengamos que abordar este problema cada vez con mayor frecuencia. En diferentes estudios hay discrepancias sobre la evolución de la función pulmonar y el incremento de las exacerbaciones durante la gestación en pacientes con fibrosis quística con enfermedad moderada-grave, lo que hace en ocasiones difícil aconsejar a las pacientes, fundamentalmente aquellas con mayor deterioro de la función pulmonar. En este estudio multicéntrico, realizado en varios países, concluyen que el embarazo es bien tolerado en pacientes con FQ, incluso en casos con enfermedad basal grave, y no ocasiona un deterioro significativo de la función pulmonar durante ni después del embarazo. La presencia de IBC por PA y la insuficiencia pancreática pueden afectar al deterioro de la función pulmonar, pero la gravedad de la enfermedad no afecta de forma significativa a la caída del FEV1 ni a la disminución del IMC, y no ocasiona un aumento en el número de exacerbaciones asociado el embarazo. En el futuro, será necesario realizar estudios sobre los nuevos tratamientos moduladores del CFTR, ya que pueden afectar a la situación basal de las pacientes, lo que puede dar lugar a un comportamiento diferente de las pacientes con FQ en relación con futuras gestaciones.

Gothe F, Schmautz A, Häusler K, Tran NB, Kappler M, Griese M. Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis with Short-Term Prednisone and Itraconazole in Cystic Fibrosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Sep;8(8):2608-2614.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.031. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32147521.

La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una patología que afecta aproximadamente al 10 % de los pacientes con fibrosis quística (FQ). Los corticoides se consideran el tratamiento de primera línea por su capacidad para disminuir la respuesta inflamatoria, pero en los pacientes con FQ pueden agravar otras comorbilidades, como la diabetes, la osteopenia y el retraso en el crecimiento, por lo que se plantea la posibilidad de explorar otras opciones terapéuticas.

Se trata de un estudio retrospectivo caso-control, realizado en una unidad de FQ de un hospital de Múnich entre enero de 2007 y diciembre de 2016. Los pacientes diagnosticados de FQ fueron seguidos cada tres meses de forma ambulatoria, realizándose en cada visita un estudio de función pulmonar, cultivo de muestra del tracto respiratorio y extracción de sangre. Para valorar la evolución de la función pulmonar a largo plazo se tuvo en cuenta el valor más bajo de FEV1 en los seis meses previos al inicio de tratamiento para ABPA y se comparó con el valor más alto obtenido durante el tiempo de seguimiento. Los valores de peso, talla e IMC fueron obtenidos al principio del tratamiento de ABPA y al final del periodo de seguimiento, calculando percentiles con tablas validadas. Para cada caso de ABPA se asignaron dos controles del mismo sexo, y controlados también según la presencia o no de infección por Pseudomonas aeruginosa (PA), teniendo en cuenta todos los cultivos microbiológicos realizados en el año previo al inicio del tratamiento. Todos los controles tenían un valor de IgE específica para Aspergillus fumigatus indetectable. Solo los pacientes con un periodo de seguimiento superior a un año fueron incluidos para realizar el análisis.

El diagnóstico de ABPA se estableció por un empeoramiento clínico, empeoramiento de la función pulmonar con un aumento de la obstrucción al flujo aéreo, niveles de IgE en ascenso, fallo del tratamiento con antibióticos, aparición de nuevos infiltrados radiológicos y presencia de IgE específica frente a Aspergillus fumigatus. Se analizaron los niveles séricos de itraconazol para valorar la eficacia del tratamiento.

Se incluyeron en el estudio a 65 pacientes diagnosticados de ABPA de edad media 13,5 años, el 48 % de los cuales eran varones. En relación con el estudio genético, el 51 % eran homocigotos y el 31 %, heterocigotos para la mutación ΔF508. El valor medio de FEV1 fue del 98,1 % y el percentil medio de IMC fue de 39 (18-67). Tenían infección bronquial crónica (IBC) por PA el 28 % de los pacientes. No había diferencias significativas entre el grupo de casos y de control en todos los valores mencionados previamente. Existía una diferencia en el RAST a Aspergillus, que fue positivo en el 49 % de los casos frente al 9 % del grupo de control (p<0.001).

El esquema terapéutico que se valoró en este estudio combinó corticoides durante un periodo corto de tiempo con itraconazol a largo plazo. La dosis de prednisona utilizada al inicio del tratamiento fue de 2 mg/kg durante tres días, y posteriormente la dosis fue descendiendo cada cinco días a 1, 0,5 y 0,25 mg/kg, y se interrumpió después de 18 días de tratamiento. El itraconazol se inició con una dosis diaria de 10 mg/kg (en caso de administrar el fármaco en cápsulas) y 5 mg/kg (en caso de administrar el fármaco en suspensión) desde el día uno de tratamiento, y se mantuvo por lo menos durante un año. En total se identificaron 106 cursos de tratamiento de ABPA. Los episodios de ABPA previos al tratamiento se caracterizaron por una media de incremento del valor de IgE del 146 % en un periodo de tres meses.

Los valores de función pulmonar se midieron antes de iniciar el tratamiento y cada tres meses en el primer año tras el inicio del mismo. En el momento del inicio del tratamiento, la caída media del valor de FEV1 % fue del 25 % (p<0,001), y después de tres meses de tratamiento los valores de FEV1 se recuperaron, aunque no alcanzaron los valores previos al diagnóstico de ABPA (p<0,001). En ese momento, los pacientes ya habían suspendido totalmente la prednisona durante más de dos meses y los valores de función pulmonar permanecieron estables, encontrándose los pacientes solo con tratamiento con itraconazol hasta el final del seguimiento.

Los pacientes y los controles fueron seguidos durante una media de 4,8 años, y no se observaron diferencias en el valor de FEV1 entre los casos y los controles. No hubo diferencias en la adquisición de infección/colonización por PA, si bien en el momento del diagnóstico de ABPA la colonización por PA fue más baja en casos que en controles, siendo esto todavía más pronunciado en la población pediátrica. Al final del seguimiento, la frecuencia de infección por PA fue similar.

En relación con los efectos adversos, la prevalencia de la diabetes relacionada con FQ fue ligeramente más elevada en los pacientes, mientras que la incidencia durante el seguimiento fue similar en ambos grupos. Los valores del IMC en percentiles fueron similares en la población pediátrica al final del periodo de seguimiento, lo que sugiere que no se produjeron alteraciones en el crecimiento. Un paciente presentó efectos secundarios gastrointestinales que obligaron a suspender el tratamiento y se objetivó en un caso elevación de las transaminasas, probablemente en relación con el tratamiento con itraconazol.

Cuando se valoraron las recurrencias, se produjo una recidiva de la ABPA en un tercio de los pacientes (22 de 65), que requirieron al menos un curso de tratamiento. En 12 de estos 22 pacientes, la primera recurrencia apareció en los 18 meses siguientes al diagnóstico inicial. Para valorar qué factores pudieron predisponer a la recurrencia de la ABPA, se analizaron los niveles de itraconazol, y se observaron niveles considerablemente más bajos en los tres primeros meses de tratamiento en el grupo con recidiva de la ABPA (544 mg/L en los pacientes que recidivaron con respecto a 881 mg/L en los que no recidivaron). Se observaron también diferencias entre los meses 9 y 12. En el análisis multivariante se observó una relación entre la existencia de recidivas de la ABPA y los niveles de itraconazol en los tres primeros meses de tratamiento, observándose también que la colonización por PA podría asociarse con un riesgo más bajo de recurrencia de la ABPA. El 66 % de los cursos de tratamiento para la ABPA fueron administrados a pacientes considerados negativos para PA en ese momento.

En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores reconocen su naturaleza retrospectiva, por lo que plantean la realización de un estudio prospectivo en un futuro próximo. Así mismo, tienen en cuenta que los criterios actualizados en el diagnóstico de la ABPA, que son los que se han empleado en este estudio, difieren ligeramente de los utilizados en otros estudios previos y, por lo tanto, no serían los datos comparables. En cualquier caso, los autores han realizado también el análisis utilizando los criterios clásicos, y siguen observando una mejoría a largo plazo similar a la descrita en el análisis global de este estudio.

En mi opinión, este estudio, aunque es de carácter retrospectivo, añade el valor de incluir una pauta de tratamiento para la ABPA con utilización de menos dosis de esteroides sistémicos, lo que es importante con el fin de evitar efectos secundarios en los pacientes con fibrosis quística. El manejo óptimo de la ABPA en pacientes con fibrosis quística no está bien establecido, ya que existen diversas pautas en las diferentes publicaciones científicas. Los corticoides sistémicos se han utilizado de forma habitual para suprimir la respuesta inflamatoria aguda y en algunas guías recientes se plantea la utilización de itraconazol, pero su efectividad no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados controlados. Esta ausencia de evidencia crea una variación considerable entre centros en lo que se refiere a la combinación de fármacos, dosis y duración del tratamiento de la ABPA. La pauta de corticoides a corto plazo utilizados en este estudio, combinando este tratamiento con itraconazol a largo plazo, presenta muy pocos efectos secundarios. En el seguimiento, un 10 % de casos y controles desarrollaron diabetes relacionada con la FQ y ningún paciente de edad pediátrica experimentó retraso del crecimiento. Es sorprendente el hallazgo de que la colonización por PA se asoció con un riego más bajo de recurrencia de la ABPA. En estudios realizados previamente, ya se había descrito que PA era capaz de inhibir el crecimiento fúngico, y otros estudios han demostrado que los aislamientos de PA, e incluso los cultivos filtrados de PA, pueden inhibir la formación de biofilm por Aspergillus fumigatus. Los autores concluyen que los pacientes no infectados por PA deben ser monitorizados de forma más estrecha para valorar las recurrencias de ABPA.

Cogen JD, Faino AV, Onchiri F, Gibson RL, Hoffman LR, Kronman MP, Rosenfeld M, Nichols DP. Effect of Concomitant Azithromycin and Tobramycin Use on Cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbation Treatment. Ann Am Thorac Soc. 2021 Feb;18(2):266-272. doi: 10.1513/AnnalsATS.202002-176OC. PMID: 32810412.

En los pacientes con fibrosis quística (FQ), las exacerbaciones se asocian con un aumento de la morbilidad y, cuando son graves, son tratadas con antibióticos intravenosos, entre los que se incluye la tobramicina. Las guías de práctica clínica recomiendan continuar con el tratamiento de mantenimiento crónico durante los períodos de exacerbación. La azitromicina es uno de los fármacos utilizados ampliamente en el tratamiento de mantenimiento de estos pacientes, y según evidencias recientes, se ha identificado un posible antagonismo entre el tratamiento con tobramicina y azitromicina. 

El objetivo de este estudio fue determinar si el uso de azitromicina oral junto con tobramicina intravenosa en las agudizaciones empeora la evolución clínica de los pacientes con fibrosis quística. Los autores establecen la hipótesis de que el uso concomitante de azitromicina y tobramicina intravenosa, comparado con el uso de tobramicina sola en el tratamiento de las exacerbaciones de estos pacientes, podría asociarse con un empeoramiento de la función pulmonar y un aumento de exacerbaciones futuras que requieran tratamiento antibiótico intravenoso.

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo con datos recogidos del CFFPR (Cystic Fibrosis Fundation Patient Registry) que incluye a 10.660 pacientes de 45 centros pediátricos de EE. UU. Los autores plantearon tres objetivos: 1) valorar si el uso concomitante de azitromicina y tobramicina se asociaba con un cambio inferior en el valor de FEV1% antes y después del tratamiento de la exacerbación; 2) valorar si la combinación se asociaba a una menor proporción de pacientes que recuperaban el valor de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal, y 3) si el tiempo hasta la siguiente exacerbación que precisara tratamiento antibiótico intravenoso era menor en aquellos que recibían la combinación en relación con los que solamente recibían tobramicina. Se establecieron tres grupos en función del patrón de tratamiento con azitromicina: grupo 1) recibían azitromicina en la última revisión rutinaria registrada y durante la exacerbación; grupo 2) recibían azitromicina en la última revisión registrada pero no durante la exacerbación, grupo 3) no recibían azitromicina ni en la última revisión registrada ni durante la exacerbación. 

Tras seleccionar a los pacientes por los criterios de inclusión y exclusión, se incluyó en el estudio a 2.294 niños y adolescentes, pudiendo analizarse 5.022 exacerbaciones. De ellos, 904 pacientes (39 %), con 2.247 exacerbaciones, pertenecían al grupo 1, 185 (8 %), con 477 exacerbaciones, pertenecían al grupo 2, y 1.205 (53 %), con 2298 exacerbaciones, pertenecían al grupo 3. 

El valor medio de la caída de FEV1% desde la situación basal hasta antes del tratamiento de la exacerbación fue del 15,6 % en el grupo 1, 16,2 % en el grupo 2 y 17,3 % en el grupo 3. Después del tratamiento de la exacerbación, la media en el cambio de FEV1% fue similar entre los tres grupos (13,7 %, 14,1 % y 14,5 %). Tras realizar el estudio de todas las exacerbaciones, el 74 %, 75 % y 79 %, respectivamente, volvieron a valores de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal.

Los pacientes del grupo 1 (uso de azitromicina oral y tobramicina intravenosa concomitante), en comparación con los del grupo 3 (uso solamente de tobramicina intravenosa), presentaron una mejoría inferior en el valor de FEV1% entre el valor pre y postratamiento de la exacerbación. Una menor proporción de sujetos de este grupo 1 lograron volver a un valor de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal, y el tiempo hasta la siguiente exacerbación que requirió tratamiento antibiótico intravenoso fue más corto. Cuando se comparó el grupo 2 (uso de azitromicina de mantenimiento, pero no durante la agudización, que fue tratada con tobramicina intravenosa) con el grupo 3 (uso solamente de tobramicina intravenosa), se observa una tendencia a que los pacientes del grupo 2 experimentaran una mejoría inferior en el valor de FEV1%. Es menos frecuente que consigan volver a una función pulmonar basal similar a la previa a la exacerbación, y el tiempo hasta la siguiente exacerbación que precisó tratamiento antibiótico intravenoso fue más corto, si bien no se obtuvo significación estadística en estos tres puntos. El número de pacientes del grupo 2 fue casi un 80 % inferior al de los del grupo 1, lo que limita el poder estadístico.

Se realizaron otros análisis adicionales y se observó que, en total, el 37 % de los pacientes consiguieron recuperar el 100 % de la función pulmonar en los tres meses siguientes al alta hospitalaria. Cuando se estableció la comparación con los pacientes que no utilizaban azitromicina (grupo 3), la proporción de pacientes del grupo 1 que recuperaban ese 100 % de función pulmonar era menor (p=0,008), observándose esta tendencia también en los pacientes del grupo 2, aunque no fue significativa (p=0,10). 

Finalmente, los autores realizaron también el estudio en relación con el uso de colistimetato intravenoso, si bien el número de pacientes analizado fue pequeño, y en este caso no se observó que el uso de azitromicina concomitante se asociara con peores resultados en los tres parámetros analizados. 

Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, como puede ser la inclusión únicamente de pacientes pediátricos y la presencia de variables de confusión en relación con los criterios utilizados para recomendar el tratamiento con azitromicina o tobramicina. Por otra parte, valoran la dificultad de medir la adherencia al tratamiento y, por tanto, el uso de azitromicina oral de mantenimiento no puede asegurarse. Tampoco se han realizado estudios de determinación de los niveles de tobramicina y, por tanto, no se puede valorar si una dosis determinada de este antibiótico puede verse afectada por el uso concomitante de azitromicina. Finalmente, en relación con los resultados del uso de colistimetato intravenoso en las agudizaciones, los autores reconocen que el número de pacientes que reciben este tratamiento antibiótico intravenoso en las agudizaciones es muy bajo (<4 %) y, por tanto, la sensibilidad del análisis puede verse alterada por el pequeño número de pacientes incluidos en la muestra.

En mi opinión, en este estudio se pone de manifiesto lo observado ya en otros estudios recientes en relación con el uso concomitante de azitromicina y tobramicina, en los que se demuestra el efecto antagónico entre estos dos antibióticos, que se traduce en una menor recuperación de los valores de FEV1% tras la exacerbación en relación con los valores en situación basal, un menor tiempo de estabilidad clínica, por lo que es preciso un nuevo ciclo de tratamiento antibiótico intravenoso en un periodo menor de tiempo, y un menor cambio en el valor de FEV1% entre los valores antes y después de la exacerbación. Se trata de un estudio retrospectivo, con las limitaciones que este tipo de estudios puede tener. Por otra parte, los criterios para recibir o no tratamiento con azitromicina o para pautar tratamiento antibiótico intravenoso con tobramicina en las agudizaciones pueden tener influencia en los resultados finales. Serán necesarios, por tanto, estudios prospectivos que puedan determinar si realmente existe ese efecto antagónico entre ambos antibióticos, pero mientras tanto esta posibilidad debe ser tenida en cuenta cuando se plantea un tratamiento antibiótico intravenoso para las exacerbaciones de los pacientes con fibrosis quística.

Aalbers BL, Hofland RW, Bronsveld I, de Winter-de Groot KM, Arets HGM, de Kiviet AC, van Oirschot-van de Ven MMM, Kruijswijk MA, Schotman S, Michel S, van der Ent CK, Heijerman HGM. Females with cystic fibrosis have a larger decrease in sweat chloride in response to lumacaftor/ivacaftor compared to males. J Cyst Fibros. 2021 Jan;20(1):e7-e11. doi: 10.1016/j.jcf.2020.05.004. Epub 2020 May 21. PMID: 32448708.

En la bibliografía se ha descrito un patrón de respuesta al tratamiento con ivacaftor en los valores del test del sudor superior en niños más pequeños que en niños de mayor edad y adultos, lo que sugiere que existe una correlación entre la edad y la magnitud de la respuesta del test del sudor. Sin embargo, se conoce poco sobre la influencia que pueden tener otros factores, como puede ser el sexo o el peso y la función pulmonar, que tienen una relevancia directa para el paciente. En este estudio se exploran aquellos factores del paciente que están relacionados con la respuesta en los valores del test del sudor tras realizar tratamiento con lumacaftor/ivacaftor, y si estos factores se correlacionan con parámetros evolutivos.

Se incluyó a todos los pacientes con fibrosis quística homocigotos para F508del, de edad superior a seis años, tratados en el Hospital de Utrecht con lumacaftor/ivacaftor durante al menos seis meses. Antes de iniciar el tratamiento se realizaron mediciones basales, que incluyeron test del sudor, espirometría e IMC. Todas las mediciones realizadas en situación basal fueron repetidas a los seis meses de tratamiento. Se excluyó a aquellos pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor durante un periodo inferior a seis meses o aquellos en los que alguna de las mediciones no pudo realizarse en situación basal o a los seis meses de tratamiento.

Se incluyó a 160 pacientes, 87 hombres y 73 mujeres. En relación con la edad, 97 eran adultos (edad > 18 años), 43, adolescentes (13-17 años) y 20, niños (6-12 años). En la tabla I observamos las características de la muestra.

Hombres (n=87) Mujeres (n=73) Total (n=160)
Edad 22 (6-43) 19 (7-41) 20 (6-43)
Test del sudor (mmol/l) 92,0 (9,8) 93,9 (11,1) 92,9 (10,5)
FEv1% 69,3 (24,6) 72 (19,8) 70,5 (22,5)
IMC (Kg/m2) 20,4 (3,02) 19,2 (2,4) 19,8 (2,9)
Peso (Kg) 62,1 (15,6) 50,8 (12,1) 56,9 (15,1)

 

No se observó correlación entre la edad y el valor basal de la concentración de cloro en sudor, ni tampoco entre la respuesta del test del sudor al tratamiento con lumacaftor/ivacaftor y los cambios en el valor de FEV1% o los cambios en el IMC.

Se observó una correlación negativa entre la edad y el valor de FEV1% basal. No se observó correlación entre la edad y el valor de FEV1% tras realizar tratamiento. El valor de FEV1% basal se correlacionó negativamente con el valor de FEV1% en respuesta al tratamiento. Se observó una correlación débil pero significativa entre el peso del paciente y el cambio en el test del sudor (R=0,252; p=0,002).

Se observó una diferencia significativa en el valor medio del cloro en sudor en respuesta al tratamiento entre hombres y mujeres: -28,6 mmol/l en mujeres vs. -18,0 mmol/l en hombres (p<0,001). El cambio del IMC también fue significativamente diferente tras seis meses de tratamiento en función del sexo: 0,55 Kg/m2 vs. 0,28 Kg/m2 (p=0,046). No hubo diferencias significativas en la respuesta del FEV1% al tratamiento entre hombres y mujeres (0,511).
El peso y el IMC no se correlacionaron con la concentración de cloro en sudor en situación basal, ni tampoco con los cambios en el test del sudor tras seis meses de tratamiento. Esta ausencia de correlación entre el peso y la respuesta en el test del sudor se mantiene tras la corrección por edad y sexo (R=0,102; p=0,201). De la misma manera, la correlación entre la edad y la respuesta en el test del sudor se pierde cuando se realiza la corrección por peso y sexo (R=0,006; p=0,937).
Tras realizar la corrección por edad y peso, la correlación entre el sexo y la respuesta al test del sudor se mantiene (R=0,253; p=0,001). Es más, si evaluamos la corrección entre el peso y los cambios en el test del sudor en el grupo de varones y en el grupo de mujeres, no encontramos correlaciones significativas.
En mi opinión, sabemos que el sexo tiene una influencia importante en algunos aspectos de la fibrosis quística, y los que tratamos a estos pacientes somos conscientes de que el pronóstico, de forma general, es peor en el sexo femenino, siendo más corta la expectativa de vida, si bien desconocemos los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a este fenómeno. Se ha descrito que existen diferencias en la virulencia de Pseudomonas aeruginosa (PA) en función del sexo, habiéndose apuntado que los estrógenos podrían ser un factor que afecte a la capacidad de PA de producir biofilm, pero también se relacionaría con la respuesta inmune y la reparación epitelial.
En este estudio se demuestra que la respuesta del test del sudor al tratamiento con lumacaftor/ivacaftor es mayor en el sexo femenino, incluso después de realizar la corrección por peso y edad, lo que indica que el sexo sería el factor más relacionado con los cambios observados en los valores del test del sudor, sin poder determinar los mecanismos responsables de ello. Los autores también observan como hallazgo significativo que esta respuesta en los valores del test del sudor es superior cuanto más bajo es el peso y en edades más jóvenes, si bien insisten en la idea de la importancia del sexo femenino como factor más determinante.
Otro hallazgo relevante del estudio es que la magnitud de la respuesta en el test del sudor no refleja la magnitud del efecto en algunos factores con relevancia directa para el paciente, como son el valor de FEV1% o el IMC. Esto sugiere que no debemos valorar solo estos factores en respuesta al tratamiento, sino que el test del sudor debe ser un parámetro de seguimiento en los pacientes que inician tratamiento con los nuevos moduladores de la proteína CFTR.
Los autores señalan como una limitación importante del estudio el no haber sido capaces de explicar la ausencia de correlación entre la respuesta del test del sudor y la función pulmonar. Es probable que la función pulmonar dependa de la extensión del daño estructural en la vía aérea y en el tejido pulmonar, pero esto es una suposición que no ha podido ser demostrada. Tampoco el estudio tiene la potencia suficiente para valorar la diferencia en la respuesta en general al tratamiento con moduladores entre hombres y mujeres.
Todos estos hallazgos conllevan la necesidad de realizar otros estudios, como puede ser la variación en las concentraciones plasmáticas de lumacaftor/ivacaftor, con el fin de valorar si algunas diferencias farmacocinéticas podrían explicar estos hallazgos. Otros estudios también podrían identificar si podría haber implicados mecanismos adicionales, como las diferencias en la adherencia a la terapia o incluso la influencia del fármaco en los niveles de hormonas sexuales. Todo ello podría tener implicaciones para los regímenes de dosificación de la nueva terapia triple emergente.