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    Comprometidos con la actualización científica, en Small Airways queremos ofrecer los contenidos más actualizados en Fibrosis Quística y Bronquiectasias.

    Con esta iniciativa, la Dra. Marta García Clemente, Directora del Área de Gestión del Pulmón del Hospital Universitario Central de Asturias, publica mensualmente el resumen y su comentario de tres artículos médicos recientes de estas patologías.

    Dra. Marta García Clemente

    Dra. Marta García Clemente

    Directora del Área de Gestión del Pulmón
    Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.

    Aliberti S, Sotgiu G, Blasi F, Saderi L, Posadas T, Martinez Garcia MA. Blood eosinophils predict inhaled fluticasone response in bronchiectasis [published online ahead of print, 2020 May 12]. Eur Respir J. 2020;2000453. doi:10.1183/13993003.00453-2020.

    El uso de corticoides inhalados en los pacientes con bronquiectasias es un tema controvertido. En los diferentes registros internacionales se objetiva una utilización elevada de los mismos, sin una clara evidencia científica, siendo por tanto este un tema a debate. Las guías, en general, recomiendan utilizarlos en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ solamente en caso de determinadas comorbilidades (aspergilosis broncopulmonar alérgica -ABPA-, asma, EPOC y enfermedad inflamatoria intestinal) o en casos de inflamación eosinofílica. En los pacientes con asma y EPOC, el número de eosinófilos en sangre periférica ha demostrado ser un buen predictor de la respuesta a los corticoides inhalados.

    Este estudio es un análisis post hoc de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado, cuyo objetivo fue valorar el impacto de los corticoides inhalados en la calidad de vida en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ. En el estudio se incluyeron pacientes con bronquiectasias clínica y radiológicamente relevantes, excluyendo aquellos con fibrosis quística, asma o ABPA. Los pacientes estables durante un periodo de cuatro semanas fueron aleatorizados a recibir durante seis meses fluticasona 250 mcg o 500 mcg cada 12 horas o no recibir tratamiento. El parámetro a valorar fue un cambio significativo > 4 puntos en el cuestionario de calidad de vida St. George (SGRQ) tras seis meses de tratamiento. Se establecieron cuatro grupos en función del valor basal de eosinófilos: < 3 % vs. > 3 % y la exposición a fluticasona: sin tratamiento vs. tratamiento con fluticasona. Se realizó también un análisis con el número total de eosinófilos < 150 células/μL vs. > 150 células/μL.

    De los 86 pacientes incluidos, 42 (49 %) tenían > 3 % de eosinófilos en sangre periférica, de los cuales 13  (31 %) no recibieron tratamiento con fluticasona y 26 (69 %) sÍ recibieron tratamiento. De los 44 (51 %) con < 3 % de eosinófilos, 16 (36,4 %) no recibieron tratamiento con fluticasona y 28 (63,6 %) sí recibieron tratamiento. En el grupo global se observó una reducción estadísticamente significativa (> 4 puntos) en la puntuación del cuestionario SGRQ de los pacientes con número elevado de eosinófilos en sangre periférica > 3 % en tratamiento con fluticasona frente a los que no recibieron tratamiento [15 (51,7 %) vs. 0 (0 %) (p=0,0001)]. En estos pacientes con cifras más elevadas de eosinófilos, el cambio en la puntuación del cuestionario SGRQ fue mayor en aquellos que recibieron tratamiento con fluticasona (p=0,002). En relación con la escala mMRC de disnea, la proporción de pacientes con puntuación 3-4 en esta escala a los tres meses de seguimiento fue significativamente mayor en aquellos no tratados frente a los que recibieron tratamiento con fluticasona (23,1 % vs. 0 %; p: 0,03). El número de exacerbaciones fue superior en aquellos que no recibieron tratamiento, aunque la diferencia no fue significativa. No se observaron diferencias en el FEV1 en el seguimiento a los seis meses. En relación con el grupo de pacientes con cifras bajas de eosinófilos en sangre periférica < 3 %, no hubo mejoría en la puntuación de calidad de vida de los que recibieron fluticasona frente a los que no han recibido tratamiento [10 (37 %) vs. 16 (7 %) (p=0,06)]. No hubo diferencias tampoco en la tasa de exacerbaciones, el valor de FEV1 a los seis meses y la proporción de pacientes con puntuación 3-4 en la escala mMRC. Se obtuvieron los mismos resultados cuando se realizó el análisis con el número total de eosinófilos en sangre periférica poniendo el punto de corte en 150 células/μL. Cuando se excluyeron los pacientes con diagnóstico de EPOC los resultados fueron similares.

    Los principales hallazgos de este estudio fueron:

    1. El tratamiento con fluticasona inhalada durante seis meses mejoró significativamente la calidad de vida en el grupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con un número de eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células / μL.
    2. Estos buenos resultados no se obtuvieron en los pacientes con eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células/μL que no recibieron tratamiento o en aquellos con eosinófilos < 3 % o < 150 células/μL, hubieran recibido o no tratamiento con fluticasona.
    3. La mejoría en la calidad de vida de los pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con eosinófilos en sangre periférica > 3 % o > 150 células/μL se mantuvo también una vez descartados los pacientes con EPOC o asma.
    4. El número de exacerbaciones también fue menor en los pacientes tratados con fluticasona, aunque la diferencia no fue significativa.

    En mi opinión, este estudio es muy interesante, ya que aborda el uso de corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ. Este un tema controvertido, ya que existe una elevada utilización de los mismos sin una clara evidencia científica. De esta manera, en este estudio se establece un subgrupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ que pueden beneficiarse del uso de corticoides inhalados, y que serían aquellos pacientes con eosinófilos en sangre periférica en un número igual o superior al 3 % o >150 células/μL, en los que se observa mejoría de la calidad de vida y de la percepción de disnea según la escala mMRC. Estos beneficios se observan cuando se comparan con los pacientes con eosinofilia que no recibieron corticoides inhalados y con los pacientes que no presentaban eosinofilia, recibieran o no tratamiento con corticoides inhalados. Es importante destacar que, una vez descartados los pacientes con asma y/o EPOC, estos beneficios seguían siendo significativos en el grupo de pacientes con bronquiectasias no asociadas a FQ con eosinofilia. Por otra parte, cuando se habla de eficacia de un tratamiento para bronquiectasias, es importante tener en cuenta el número de exacerbaciones anuales, ya que este es quizá el parámetro que mejor puede valorar dicha eficacia. En este estudio también se observa una disminución en el número de exacerbaciones en los pacientes tratados con fluticasona, si bien la muestra es pequeña y, por tanto, la diferencia no fue significativa.

    En cuanto a las limitaciones, se trata de un análisis post hoc en el que no es este el objetivo principal del estudio, por lo que el poder estadístico puede ser bajo y los resultados no pueden generalizarse. Se valoraron dos dosis diferentes de fluticasona, pero dado el escaso número de la muestra, no se pudieron establecer diferencias entre estas dosis. En el futuro deberán realizarse estudios para valorar el uso de corticoides inhalados en pacientes con bronquiectasias y ponderar la importancia del número de eosinófilos en sangre periférica en esta valoración.

    Rademacher J, Konwert S, Fuge J, Dettmer S, Welte T, Ringshausen FC. Anti-IL5 and anti-IL5Rα therapy for clinically significant bronchiectasis with eosinophilic endotype: a case series. Eur Respir J. 2020;55(1):1901333. Published 2020 Jan 23. doi:10.1183/13993003.01333-2019.

    En los pacientes con bronquiectasias se ha descrito una inflamación fundamentalmente de tipo neutrofílico, si bien cada vez hay más evidencia de que los eosinófilos pueden desempeñar un papel en esta enfermedad. Se han publicado estudios que apuntan hacia la posibilidad de un endotipo eosinofílico de pacientes con bronquiectasias.

    En este estudio se valora el efecto del tratamiento con anti-IL-5 y anti-IL-5R en pacientes con diagnóstico primario de bronquiectasias y endotipo eosinofílico definido por la presencia de eosinofilia en sangre periférica > 300 células/μL en situación basal o antes de iniciar tratamiento con corticoides orales. Entre enero de 2016 y octubre de 2018, se incluyeron 450 pacientes en seguimiento en la unidad de bronquiectasias, de los cuales el 11 % tenían eosinofilia en sangre periférica > 300 cel./μL en situación de estabilidad clínica. En 21 pacientes de este grupo se decidió iniciar tratamiento con anti-IL-5 o anti-IL-5R por enfermedad refractaria pese a una buena optimización del tratamiento de mantenimiento. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de bronquiectasias por TAC, presentaban sintomatología clínica y realizaban seguimiento en la unidad de bronquiectasias. Todos ellos tenían exacerbaciones pulmonares frecuentes y graves que requirieron corticoides orales en el año previo, con obstrucción del flujo aéreo y disminución de la calidad de vida. Recibieron mepolizumab 12 pacientes y benralizumab nueve pacientes, que completaron el seguimiento con datos disponibles a los tres y seis meses de tratamiento.

    Tras seis meses de tratamiento, los autores objetivan un aumento significativo del FEV1 desde el 53 % hasta el 68 % (p=0,033), una disminución de la puntuación en la escala mMRC (p=0,008), una mejoría de la calidad de vida (p=0,002) y una disminución del número de eosinófilos en sangre periférica (p<0,001) y de la producción de esputo (p=0,009). También se objetivó una mejoría en el descenso de las necesidades de corticoides orales (p=0,042). Se observó también una tendencia al descenso del número de exacerbaciones (p=0,059). Teniendo en cuenta la mejoría del FEV1, la disminución del número de eosinófilos en sangre periférica y la mejoría en la puntuación subjetiva (mMRC o calidad de vida) como criterios de respuesta, 21 pacientes (62 %) se clasificaron como respondedores al tratamiento antieosinofílico. Tanto mepolizumab como benralizumab fueron bien tolerados. Los autores señalan algunas limitaciones del estudio, como por ejemplo el tratarse de una muestra pequeña con un periodo de seguimiento corto, en el que, por tanto, no se pueden valorar las exacerbaciones anuales. Otra limitación estaría relacionada con la utilización de una escala analógica visual con puntuación entre 0 y 10 para medir la calidad de vida, que no está validada en bronquiectasias. En mi opinión, los resultados obtenidos en este estudio ponen de manifiesto que existe un grupo de pacientes con bronquiectasias que serían aquellos con endotipo eosinofílico, definido por la presencia de eosinofilia en sangre periférica > 300 células/μL en situación basal o antes de iniciar tratamiento con corticoides orales, que pueden beneficiarse de tratamiento con fármacos anti-IL-5 y anti-IL-5R. En este grupo de pacientes se observa una mejoría significativa en los valores de FEV1, una mejoría de la sintomatología y una mejoría de la calidad de vida, con una tendencia hacia la disminución en la frecuencia de las exacerbaciones. Quizá, la mayor limitación, que también apuntan los autores, es que, aunque todos los pacientes del estudio tienen bronquiectasias, en muchos de ellos se solapan con otras enfermedades eosinofílicas, que incluyen el asma y la aspergilosis broncopulmonar alérgica, si bien los autores defienden que también se demostró efectividad de los anti-IL-5 en pacientes con bronquiectasias idiopáticas o en pacientes con discinesia ciliar primaria en los que no existe este solapamiento.

    Merece la pena llamar la atención e insistir sobre el hecho de no considerar solamente la inflamación que ocurre en las bronquiectasias como una inflamación neutrofílica, ya que existen mecanismos biológicos compartidos entre las bronquiectasias y las enfermedades eosinofílicas, y deberán plantearse ensayos clínicos y estudios futuros que permitan explorar esta relación.

    Martinez-Garcia MÁ, Athanazio R, Gramblicka G, Corso M, Cavalcanti Lundgren F, Fernandes de Figueiredo M, Arancibia F, Rached S, Girón R, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, Prados C, Olveira C. Prognostic Value of Frequent Exacerbations in Bronchiectasis: The Relationship With Disease Severity. Arch Bronconeumol. 2019 Feb;55(2):81-87. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2018.07.002. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30119935.

    Los pacientes con bronquiectasias y múltiples exacerbaciones constituyen un grupo con unas características clínicas, pronósticas y terapéuticas determinadas, y se conocen como pacientes con “fenotipo clínico exacerbador”. Este fenotipo y sus implicaciones están bien definidos en otras entidades, como la EPOC, pero hay poca literatura al respecto en los pacientes con bronquiectasias. El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre la presencia de múltiples exacerbaciones/hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con bronquiectasias. Así mismo, se buscó identificar cuál es la definición de “paciente exacerbador frecuente”, que puede tener el mejor valor pronóstico para la mortalidad, así como su relación con la gravedad inicial medida mediante los diferentes scores multidimensionales.

    Se realizó un estudio observacional, multicéntrico, de una cohorte de pacientes de América Latina atendidos en unidades especializadas de bronquiectasias. Todos eran pacientes con enfermedad activa, con diagnóstico realizado por tomografía computarizada de tórax y con un amplio rango de gravedad, etiología, cuadros clínicos y alteraciones funcionales. Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de cinco años tras el diagnóstico radiológico de bronquiectasias. Se valoró la mortalidad y sus causas a través de las historias clínicas y los certificados de defunción. Se determinó la mejor definición de “paciente exacerbador frecuente” basándose en la gravedad de las exacerbaciones y la frecuencia anual de las mismas en relación con todas las causas de mortalidad.

    Se incluyeron en el estudio 651 pacientes de seis centros de América Latina. La edad media fue de 48,2 (16) años, el 32,9 % fueron hombres y el 39,8 % tenían colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa. La media de los scores BSI, FACED y E-FACED fue de 7 (4,12), 2,36 (1,68) y 2,89 (2,03), respectivamente. El valor medio de FEV1% fue de 54,7 % (22,1). Fallecieron 95 pacientes (14,6 %) durante el periodo de cinco años de seguimiento. Las principales causas de muerte fueron las complicaciones respiratorias (66 %), enfermedad cardiovascular (18 %) y cáncer (10 %). El número medio de exacerbaciones anuales fue de 0,95 (0,9) (no incluye las hospitalizaciones) y el número de hospitalizaciones al año fue de 0,4 (0,5). Se realizaron curvas ROC de 12 definiciones potenciales de “paciente exacerbador frecuente”, combinando diferentes números de exacerbaciones y hospitalizaciones. La definición que mejor se relacionó con todas las causas de mortalidad a lo largo de cinco años de seguimiento fue “al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización al año” (23,3 % de los pacientes), que fue la única que tuvo un AUC>0,70 (AUC-ROC: 0,75 [0,69-0,81]). Los pacientes que cumplían esta definición presentaban una mayor gravedad inicial en todos los scores pronósticos, una mayor inflamación sistémica y un mayor uso de antibióticos y de tratamientos antiinflamatorios. No se observaron diferencias, sin embargo, en la edad, sexo y comorbilidades respiratorias, aunque se observó una tendencia no significativa en aquellos pacientes que presentaban asma o EPOC como diagnóstico secundario. Independientemente del score utilizado para valorar la gravedad inicial de las bronquiectasias, se observó que la presencia de al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización anual como consecuencia de las bronquiectasias se relacionaba de forma independiente con una mayor mortalidad por todas las causas.

    La definición de “paciente exacerbador frecuente” utilizada en este estudio tiene una capacidad pronóstica para la mortalidad, independientemente de la gravedad inicial de las bronquiectasias en cada uno de los subgrupos de BSI, FACED y E-FACED (leve, moderada, grave), con comportamiento similar en los tres scores pronósticos.

    De acuerdo con este estudio, la presencia de exacerbaciones frecuentes tiene un valor pronóstico para la mortalidad en un periodo de seguimiento de cinco años que es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias e independiente del score pronóstico utilizado para evaluar dicha gravedad inicial. Los scores multidimensionales en bronquiectasias, a pesar de demostrar una excelente capacidad predictiva para la mortalidad a corto y largo plazo, fueron construidos con variables que se recogen muy cerca del diagnóstico de las bronquiectasias y, por esto, no tienen en cuenta el número y la gravedad de las exacerbaciones que ocurren durante el periodo de seguimiento. Por lo tanto, en los scores no estaría recogida esta variable, que puede tener una importante implicación pronóstica.

    El estudio tiene algunas limitaciones. Se define la exacerbación como un empeoramiento de los síntomas respiratorios que requiere tratamiento antibiótico, por lo que es posible que, con esta definición, se seleccionen las formas más graves de la enfermedad. Por otra parte, existe un consenso publicado sobre la definición de exacerbación en bronquiectasias con fines de investigación, pero dicha publicación fue posterior al inicio de este estudio. La tasa de exacerbaciones observada en América Latina es más baja que la publicada en otros países, y la etiología es también diferente (hay más postuberculosas), por lo que va a ser necesaria una validación externa de estos resultados en otros países con diferentes etiologías y edades. La baja tasa de exacerbaciones observada puede deberse a un acceso reducido a los cuidados médicos en Latinoamérica y a una menor percepción de las agudizaciones por parte de los pacientes, que solo consultan cuando están en una situación grave. Esto lleva a una mayor heterogeneidad geográfica, con una tasa anual de exacerbaciones diferente.

    En mi opinión, los hallazgos más importantes del estudio son la relevancia de la presencia de múltiples exacerbaciones en el paciente con bronquiectasias en diferentes áreas geográficas. Este valor pronóstico es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias, de manera que ambas variables tienen un valor pronóstico adicional para todas las causas de mortalidad después de cinco años de seguimiento. De todas las posibles definiciones de “paciente exacerbador frecuente” analizadas, la que corresponde con al menos dos exacerbaciones anuales o al menos una hospitalización anual es la que tiene la mejor capacidad pronóstica de mortalidad, independientemente de la gravedad inicial, y permite estratificar a los pacientes con vistas a estudios de investigación o decisiones de tratamientos específicos. Todas las definiciones que incluyeron las hospitalizaciones mostraron el mayor poder predictivo, lo que debe de ser tenido en cuenta a la hora de valorar la gravedad de estos pacientes. Aquellos pacientes definidos como exacerbadores a lo largo del curso de su enfermedad presentan un cuadro clínico diferente, una mayor gravedad inicial de las bronquiectasias, un patrón microbiológico diferente en el seguimiento (más aislamientos en la fase estable) y un tratamiento diferente (mayor cantidad de antibióticos inhalados y macrólidos). Finalmente, tienen 1,8-3,1 veces más posibilidades de morir en el seguimiento, independientemente de la gravedad inicial de la enfermedad.

    En resumen, los pacientes que se definen como “exacerbadores frecuentes” muestran una mayor tasa de exacerbaciones anuales y tienen sus propias características clínicas y peor pronóstico. Este pronóstico es independiente de la gravedad inicial de las bronquiectasias, y la combinación de al menos dos exacerbaciones anuales o una hospitalización anual parece tener la mejor capacidad predictiva de mortalidad. Es importante identificar a los pacientes con múltiples exacerbaciones, ya que pueden beneficiarse de un tratamiento más personalizado y estudios de investigación específicos. En cualquier caso, son necesarios estudios de validación externa en países con diferentes tasas de exacerbación, así como otros estudios de investigación donde se determine si las exacerbaciones múltiples se asocian con un endotipo que podría explicar su alta frecuencia a pesar de los tratamientos que reciben.

    Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML, Loebinger MR, Blasi F, Sibila O, O’Donnell AE, Sullivan EJ, Mange KC, Fernandez C, Zou J, Daley CL; WILLOW Investigators. Phase 2 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis. N Engl J Med. 2020 Sep 7. doi: 10.1056/NEJMoa2021713. Epub ahead of print. PMID: 32897034.

    La inflamación que se produce en los pacientes con bronquiectasias es fundamentalmente de tipo neutrofílico. Cuando los neutrófilos se activan, liberan proteasas séricas, entre las que se incluye la elastasa neutrofílica, que se considera que tiene un papel clave en la fisiopatología de las bronquiectasias. El objetivo de este ensayo clínico fue investigar si el brensocatib, inhibidor de la dipeptidil proteasa 1 (DPP1) reduce la incidencia de exacerbaciones en pacientes con bronquiectasias.

    Se trata de un ensayo clínico de fase 2, doble ciego, de grupos paralelos, realizado en 116 centros de 14 países. Se incluyeron pacientes de entre 18 y 85 años con historia de bronquiectasias confirmadas por tomografía computarizada de tórax y que tuvieran al menos dos exacerbaciones documentadas en los 12 últimos meses, una historia de expectoración crónica, un color del esputo en el momento del cribaje mucopurulento o purulento, de acuerdo con una tabla validada de colores, y la capacidad de obtener esputo durante el cribaje. Se excluyeron pacientes con fibrosis quística, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia común variable y déficit de alfa-1 antitripsina, así como pacientes con EPOC y asma como diagnóstico fundamental. Se excluyeron también pacientes con periodontitis grave, por los potenciales efectos secundarios dentales del fármaco. Los pacientes que completaron las seis semanas del periodo de cribaje y cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir una dosis oral diaria de placebo, 10 mg de brensocatib o 25 mg de brensocatib. Se realizaron visitas clínicas en el día 1 (visita basal), y en las semanas 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 (final del periodo de tratamiento), así como en la semana 28 (cuatro semanas después de finalizar el periodo de tratamiento). Para la aleatorización, se tuvieron en cuenta también el uso de macrólidos (utilización > seis meses antes del cribaje: sí/no) y la infección por Pseudomonas aeruginosa en el momento del cribaje: sí/no.

    El objetivo principal del estudio fue valorar el tiempo hasta la primera exacerbación durante las 24 semanas del periodo de duración. Los objetivos secundarios fueron la tasa de exacerbaciones (número de exacerbaciones por paciente-año), el cambio en el valor de FEV1 tras broncodilatadores desde el cribaje y el cambio en los síntomas respiratorios del cuestionario Quality of life bronchiectasis. Se analizó también el cambio en la concentración de elastasa neutrofílica activa en el esputo desde la situación basal hasta las semanas 12 y 24 de tratamiento.

    Realizaron el cribaje 416 pacientes y 256 fueron aleatorizados. En el grupo placebo se incluyeron 87 pacientes, 82 fueron asignados al grupo de 10 mg de brensocatib y 87 al grupo de 25 mg de brensocatib; completaron el estudio el 85 % de los pacientes del grupo placebo, el 93 % del grupo de tratamiento con 10 mg de brensocatib y el 86 % del grupo de tratamiento con 25 mg de brensocatib. La adherencia al tratamiento fue del 90 %, 93 % y 90 %, respectivamente.

    El tiempo hasta la primera exacerbación fue de 189 días en el grupo placebo, pero, dado el bajo número de exacerbaciones en los dos grupos de tratamiento con brensocatib, la mediana de tiempo hasta la primera exacerbación no pudo ser estimada. El percentil 25 del tiempo hasta la primera exacerbación fue de 67 días en el grupo placebo, 134 días en el grupo tratado con 10 mg de brensocatib y 96 días en el grupo tratado con 25 mg de brensocatib. El tiempo hasta la primera exacerbación fue significativamente más largo en los pacientes tratados con brensocatib en relación con el placebo (p=0,03 para 10 mg de brensocatib y p=0,04 para 25 mg de brensocatib).

    En el periodo de 24 semanas de tratamiento, hubo 54 exacerbaciones en el grupo placebo, 34 exacerbaciones en el grupo de 10 mg de brensocatib y 42 exacerbaciones en el grupo de 25 mg de brensocatib. El porcentaje de pacientes que tuvieron una o más exacerbaciones fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con brensocatib, siendo del 48 % en el grupo placebo, el 32 % en el grupo de tratamiento con 10 mg de brensocatib (p=0,03) y el 33 % en el grupo tratado con 25 mg de brensocatib (p=0,04). La tasa de exacerbaciones fue, en el grupo placebo, de 1,37 exacerbaciones/persona-año (IC95 % 1,02-1,84), en el grupo de 10 mg de brensocatib, de 0,88 exacerbaciones/persona-año (IC95 % 0,61-1,26), y de 1,03 exacerbaciones/persona-año en los tratados con 25 mg de brensocatib (IC95 % 0,75-1,42). Se observaron exacerbaciones graves en 10 pacientes del grupo placebo, cinco del grupo de 10 mg de brensocatib y cuatro de los que recibieron 25 mg de brensocatib. La tasa anual de exacerbaciones graves por persona/año fue de 0,30, 0,19 y 0,11, respectivamente.

    En la semana 24, la diferencia en el FEV1% fue de 1,5 puntos (IC95 % -0,7-3,6) en el grupo de 10 mg de brensocatib y de 2,5 puntos (IC95 % -0,7-3,6) en el de 25 mg de brensocatib. En los datos de calidad de vida, las diferencias entre el placebo y el tratamiento con brensocatib no alcanzaron valores mínimamente importantes. Durante las 24 semanas de tratamiento, la concentración media de elastasa neutrofílica en el esputo fue más baja con ambas dosis de brensocatib en relación con el placebo. El valor de elastasa neutrofílica volvió al valor basal cuatro semanas después del final del tratamiento.

    El porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento fue similar en el grupo de placebo en relación con el grupo de brensocatib. Los eventos adversos fueron leves o moderados en el 64 % de los pacientes que recibieron placebo, en el 88 % de los que recibieron 10 mg de brensocatib y en el 75 % de los que recibieron la dosis de 25 mg. En relación con la enfermedad periodontal, no hubo diferencias en los grupos.

    En mi opinión, el hecho de que este ensayo clínico tuviera una duración de 24 semanas hace que no se haya podido dar respuesta a algunas de las cuestiones planteadas al inicio del mismo. Se observó que, en los pacientes con bronquiectasias y una historia de exacerbaciones frecuentes, el tratamiento con brensocatib durante 24 semanas prolongó de forma significativa el tiempo hasta la primera exacerbación, y el riesgo de exacerbación se redujo un 40 % durante el tiempo que duró el tratamiento, reduciéndose las tasas de exacerbación anuales. Sin embargo, dado el escaso número de exacerbaciones en los dos brazos de tratamiento con brensocatib, el tiempo hasta la primera exacerbación no pudo ser valorado en esos brazos de tratamiento. El estudio pone de manifiesto el beneficio de reducir la inflamación de forma directa en los pacientes con bronquiectasias con enfermedad activa. También se observó una disminución del número de exacerbaciones graves (que fueron la mitad) en el grupo de pacientes tratados con brensocatib en relación con aquellos que recibieron placebo, sin que se haya observado un aumento de efectos secundarios significativos. Esta disminución de las exacerbaciones en los pacientes tratados con brensocatib pone de manifiesto la implicación de las proteasas séricas de los neutrófilos en la fisiopatología de las bronquiectasias, siendo la elastasa neutrofílica la más conocida, y sobre la que se han realizado más estudios. Aunque en el estudio se ha intentado establecer diferencias entre dos dosis diferentes de brensocatib, el estudio no tiene poder suficiente para encontrar diferencias entre las dos dosis de brensocatib. Podría ser posible un aumento de las tasas de infección en los pacientes tratados con brensocatib en relación con el placebo, pero en este estudio de 24 semanas de duración no se ha observado este posible incremento de infecciones. Se desconoce si el brensocatib va a poder ser utilizado de forma prolongada sin un aumento del riesgo de infección a largo plazo. Tampoco está claro si los efectos secundarios van a ser significativos, aunque en el periodo de 24 semanas fueron escasos. Se necesitan estudios de un mayor número de pacientes y una duración más prolongada para investigar los riesgos y beneficios de esta medicación.

    Alcaraz-Serrano V, Gimeno-Santos E, Scioscia G, Gabarrús A, Navarro A, Herrero-Cortina B, Amaro R, Fernández-Barat L, Torres A. Association between physical activity and risk of hospitalisation in bronchiectasis. Eur Respir J. 2020 Jun 11;55(6):1902138. doi: 10.1183/13993003.02138-2019. PMID: 32184321.

    El objetivo principal de este estudio longitudinal ha sido investigar la asociación entre el nivel de actividad física y la necesidad de ingreso hospitalario por exacerbación de bronquiectasias. Como objetivo secundario, los autores se plantean establecer puntos de corte en el número de pasos diarios y el número de horas diarias de vida sedentaria que pudieran establecer el riesgo de ingreso hospitalario por esta patología.

    Se trata de un estudio prospectivo, observacional, en un servicio de Neumología de un hospital de tercer nivel de Barcelona, entre marzo de 2016 y agosto de 2017. Se incluyeron en el estudio pacientes adultos de edad > 18 años, diagnosticados de bronquiectasias mediante TAC, con síntomas de la enfermedad, que estuvieran en situación de estabilidad clínica (sin exacerbación ni cambios significativos en los síntomas y/o en la medicación en las cuatro últimas semanas), con capacidad para realizar todos los test clínicos, que comprendieran el objetivo y el proceso del estudio y firmaran el consentimiento informado. Se excluyeron pacientes con cualquier defecto físico o psicológico que pudiera interferir con el cumplimiento del protocolo, pacientes diagnosticados de fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, tuberculosis activa o enfermedad por micobacterias no tuberculosas en tratamiento activo, pacientes que hubieran participado en un programa de rehabilitación en el último año y pacientes con insuficiencia respiratoria o en tratamiento con oxigenoterapia.

    Se recogieron variables demográficas y datos clínicos basales como la etiología de las bronquiectasias, el tratamiento actual, las comorbilidades (utilizando el índice de Charlson) y la presencia y el número de exacerbaciones de bronquiectasias en los 12 meses previos al inicio del estudio (que precisaran o no precisaran hospitalización). La gravedad de la enfermedad fue valorada según la puntuación del score BSI (Bronchiectasis Severity Index), la disnea, mediante la escala MRC (Medical Research Council) y la función pulmonar, mediante espirometría. La capacidad de ejercicio se valoró con el test de la marcha de seis minutos (6MWT), la calidad de vida, mediante el cuestionario QoL-B (Quality of Life Bronchiectasis Questionnaire) y el impacto de la tos, mediante el cuestionario de Leicester (LCQ). La actividad física se midió mediante un acelerómetro, que los pacientes debían llevar en el brazo dominante durante un periodo de siete días. La intensidad de la actividad física fue clasificada como vida sedentaria, actividad física leve, moderada y vigorosa. El periodo de seguimiento fue de 12 meses. Se recogió el número de pacientes hospitalizados al menos una vez durante el periodo de seguimiento debido a exacerbaciones de bronquiectasias, así como el tiempo hasta la primera exacerbación. El ingreso hospitalario y el alta del episodio fueron determinados por un médico independiente que no estaba involucrado en el estudio. La necesidad de hospitalización fue valorada con los datos de la historia clínica.

    De los 72 pacientes seleccionados inicialmente para el estudio, 64 fueron incluidos en el análisis de seguimiento. La población de estudio fue clasificada en dos grupos, de acuerdo con la necesidad de hospitalización debida a exacerbación de bronquiectasias en el periodo de seguimiento de un año. Fueron hospitalizados 15 pacientes (23 %) y 49 pacientes (77 %) no precisaron hospitalización. Los pacientes que fueron hospitalizados tenían con mayor frecuencia colonización por Pseudomonas aeruginosa, más hospitalizaciones en los 12 meses previos al estudio, peor grado de disnea, peor función pulmonar, peor calidad de vida, un índice de Charlson superior y una puntuación mayor en el score de gravedad BSI. Solo cuatro pacientes (6 %) padecían EPOC, y la distribución entre hospitalizados (n=2, 13 %) y no hospitalizados (n=2, 4 %) no presentó diferencias (p=0,455).

    En relación con la actividad física, los pacientes que requirieron hospitalización caminaban un número menor de pasos diarios, hacían durante más tiempo una vida sedentaria y tenían niveles más bajos de actividad física moderada-vigorosa que los que no precisaron hospitalización por exacerbación. La actividad física ligera y la capacidad de ejercicio no presentaron diferencias entre ambos grupos.

    El número de pasos diarios de los pacientes que precisaron hospitalización fue de 4.740 + 3.196, y los que no la precisaron caminaron una media de 7.563 + 3.382 pasos diarios (p=0,003). Las horas diarias de vida sedentaria fueron 8,22 + 1,48 horas en los hospitalizados, frente a 6,83 + 1,74 horas en los que no requirieron hospitalización (p=0,005). La actividad física considerada moderada-vigorosa fue de 82,4 + 64,2 minutos en los hospitalizados, frente a 125,3 + 78,6 minutos en los no hospitalizados (p=0,015). En relación con los puntos de corte, los pacientes con una actividad < 6.290 pasos diarios o >7,8 horas de tiempo de vida sedentaria presentaban un riesgo superior de ingreso hospitalario por exacerbación de bronquiectasias en un año de seguimiento que los pacientes que caminaban más pasos diarios o tenían menos sedentarismo (p<0,001).

    En el modelo de regresión logística se observó un mayor riesgo de hospitalización por bronquiectasias en pacientes con niveles más bajos de actividad física (< 6.290 pasos diarios) y un nivel elevado de sedentarismo (> 7,8 horas diarias). Tras ajustar por todas las variables de confusión (edad, sexo, colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa y hospitalización durante un periodo de 12 meses previo al inicio del estudio), el nivel de sedentarismo aumentó el riesgo de hospitalización 5,91 veces. Cuando el modelo final fue ajustado por sexo y BSI, el nivel de sedentarismo aumentó el riesgo de hospitalización 5,34 veces. Tras excluir a pacientes con una historia de tabaquismo > 10 paquetes/año y tras ajustar por todas las variables de confusión, el nivel de actividad física bajo (< 6.290 pasos diarios) aumentó el riesgo de hospitalización 8,7 veces.

    Los autores consideran que este es el primer estudio que investiga la asociación entre actividad física, nivel de sedentarismo y riesgo de hospitalización en pacientes con bronquiectasias. Los pacientes que fueron hospitalizados en el año de seguimiento presentaban peor situación clínica, mayor gravedad y niveles más bajos de actividad física que aquellos que no fueron hospitalizados. El estudio es el primero en proponer puntos de corte, estableciendo un número <6.290 pasos diarios y un tiempo de sedentarismo >7,8 horas diarias para identificar de forma objetiva a aquellos pacientes con bronquiectasias que tienen un mayor riesgo de precisar hospitalización por exacerbación en el año siguiente. Los autores concluyen que se demuestra una asociación entre la hospitalización por exacerbación de bronquiectasias y el nivel de actividad física y, por tanto, consideran que el nivel de actividad física debería estar incluido en los scores de gravedad.
    Como limitaciones del estudio, los autores plantean que la mayor parte del análisis de la actividad física se realizó durante días laborables a lo largo de la semana, si bien cuando se incluyeron fines de semana no objetivaron variaciones. Asimismo, los autores consideran una limitación que la valoración de los ingresos hospitalarios se haya realizado con datos de la historia clínica, lo que puede haber dado lugar a que no se haya contabilizado la posibilidad de ingresos en otro centro hospitalario.

    En mi opinión, se trata de un estudio prospectivo, bien diseñado, en el que el nivel de actividad física se ha medido de forma objetiva mediante un acelerómetro, lo que supone una fortaleza. En el estudio se demuestra la importancia de realizar ejercicio físico en los pacientes con bronquiectasias, así como de evitar la vida sedentaria. La importancia de la rehabilitación respiratoria y la realización de fisioterapia respiratoria periódica ya se ha demostrado en esta enfermedad, y en este estudio se demuestra además la importancia de la actividad física de cara a la disminución de exacerbaciones. Esto ya ha sido estudiado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y se ha objetivado en esta enfermedad un aumento del número de exacerbaciones en los pacientes que realizaban menos ejercicio físico.

    Es importante destacar del estudio, además, que se han establecido unos puntos de corte en el número de pasos diarios y en el número de horas diarias de vida sedentaria que pueden marcar el aumento del riesgo de hospitalización por exacerbación. Habrá que tener en cuenta, por tanto, que en los pacientes con bronquiectasias deben seguirse estrategias con el fin de incentivar la realización de ejercicio físico y evitar la vida sedentaria, ya que esto puede tener un impacto clínico significativo en la reducción del número de exacerbaciones y en la mejoría de la calidad de vida.

    Martinez-García MA, Oscullo G, Posadas T, Zaldivar E, Villa C, Dobarganes Y, Girón R, Olveira C, Maíz L, García-Clemente M, Sibila O, Golpe R, Rodríguez J, Barreiro E, Rodriguez JL, Feced-Olmos L, Prados C, Muriel A, de la Rosa D; Spanish Registry of Bronchiectasis Group of SEPAR (RIBRON). Pseudomonas aeruginosa and lung function decline in patients with bronchiectasis. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr 18:S1198-743X(20)30212-3. doi: 10.1016/j.cmi.2020.04.007. Epub ahead of print. PMID: 32311472.

    El objetivo de este estudio fue analizar la evolución de la función pulmonar de acuerdo con el valor de FEV1 anual en los pacientes con bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística incluidos en el registro español RIBRON y analizar los factores asociados a esa pérdida de función pulmonar.

    Se trata de un estudio observacional, multicéntrico y prospectivo de pacientes seleccionados en 43 centros españoles incluidos en el registro RIBRON entre febrero de 2015 y febrero de 2019. Se incluyeron pacientes de edad superior a 18 años, con diagnóstico de bronquiectasias realizado mediante TAC de alta resolución, controlados de forma ambulatoria en los centros hospitalarios incluidos en el registro y que tuvieran realizadas al menos dos espirometrías separadas por un periodo de al menos un año durante el tiempo del estudio. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico de fibrosis quística.

    En cada visita de revisión se recogieron muestras de esputo para cultivo, considerando microorganismos potencialmente patógenos (MPP): Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus infuenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae y otros bacilos Gram negativos. Se recogieron también cultivos de hongos y micobacterias. Se definió la infección bronquial crónica (IBC) como la presencia de tres o más cultivos positivos consecutivos para el mismo MPP en ausencia de periodo de exacerbación.

    De todos los pacientes incluidos en el registro RIBRON, se analizaron 849 que tenían al menos realizadas dos espirometrías en el seguimiento durante el periodo del estudio. La edad media fue de 69,1 años (15,4) y 543 (64 %) eran mujeres. El índice de Charlson fue de 1,82 (1,4). Se realizaron en total 2.262 pruebas de función pulmonar: el 100 % de los pacientes tenían dos espirometrías (basal y al año de seguimiento), 373 (44 %) tenían tres espirometrías (dos años de seguimiento), 128 (15,1 %) tenían cuatro espirometrías (tres años de seguimiento) y 63 (7,4 %) tenían cinco espirometrías (cuatro años de seguimiento). El número medio de espirometrías por paciente fue de 2,66 (0,9) (rango 2-5). El valor medio de FEV1 fue de 1,78 (0,76), que corresponde con un FEV1% del 71.3 %. El valor del FVC fue de 2,6 L (0.9) (82 %) y el valor del FEV1/FVC fue del 68,1 %. Se observó obstrucción bronquial (FEV1/FVC < 0,7) en 431 casos (50,8 %) e IBC por Pseudomonas aeruginosa en 218 (25,7 %). El valor medio de los scores FACED/EFACED/BSI fue de 2,7 (1,8)/3,3 (2,3)/7,8 (4,5), respectivamente. En relación con la etiología y enfermedades asociadas, 93 (11 %) eran EPOC, 128 (15,1 %) presentaban bronquiectasias idiopáticas y 361 (42.5 %) eran de etiología posinfecciosa. Se documentaron 1,64 exacerbaciones/paciente en el año previo, así como 0,61 hospitalizaciones/paciente en el mismo periodo. La caída anual de la función pulmonar fue de -31,64 (190,1) mL de FEV1 (IC 95 %: -44,4, -18,8) y la caída del FEV1% fue del -0,98 %/año (IC95 %: -2,41, -0,69). Según los resultados del estudio, en esta serie de pacientes con bronquiectasias, la caída anual de la función pulmonar medida mediante el FEV1 fue de -31,6 ml/año. Las variables asociadas con una mayor pérdida de función pulmonar fueron: un valor inicial más elevado de FEV1 (la variable con mayor influencia), la presencia de IBC por Pseudomonas aeruginosa, el número de exacerbaciones graves en el año previo y la edad del paciente en el momento de la inclusión en el estudio. Aquellos pacientes con FEV1 inicial > 80 % presentaron una caída de la función pulmonar más rápida que la de aquellos pacientes con < 80 % en el valor inicial (-73 ml/año vs. -10-15 ml/año). Esto ya ha sido observado en otras enfermedades como la EPOC, lo que refleja el hecho claro de que solo un paciente con un valor inicial de FEV1 mayor puede perder más FEV1 rápidamente y sobrevivir. De esta manera, es crucial en cualquier estudio de pérdida de la función pulmonar ajustar los resultados al valor de FEV1 inicial. Esta circunstancia también explicaría por qué la presencia de EPOC como comorbilidad en las bronquiectasias, aunque se ha demostrado que tiene peor pronóstico, no se asocia con una rápida caída de la función pulmonar, debido a que ya existe un deterioro funcional considerable al inicio. En el estudio no se observa ningún tratamiento que pueda reducir la pérdida de la función pulmonar (incluidos los antibióticos inhalados, macrólidos y corticoides inhalados). En cuanto a los hallazgos microbiológicos, solo se ha apreciado mayor pérdida de la función pulmonar en relación con la IBC por PA, pero no se ha observado relación alguna con los aislamientos de Staphylococcus aureus, tal como también demuestran otros autores. Cuando se realiza el análisis multivariante en relación con los diferentes valores de FEV1 (>80, entre 79,9 y 50 y < 50 %), la presencia de IBC por PA (pero no otros MPP) es el único factor que aparece como factor de riesgo de una pérdida más rápida de la función pulmonar (>70 ml/año) en todos los rangos de FEV1 inicial. Este hallazgo no es sorprendente, ya que en otros estudios ya se ha observado la relación de la IBC por PA con la gravedad de las bronquiectasias y su asociación con datos que indican peor pronóstico, como son mayor la caída de la función pulmonar, un mayor número y gravedad de las exacerbaciones y una mayor mortalidad, y por esto se ha incluido en todos los scores de gravedad de las bronquiectasias.

    Los autores describen algunas limitaciones del estudio, como la posibilidad de que no se hayan registrado de forma adecuada todas las exacerbaciones leves-moderadas. Por otra parte, muchos pacientes fueron excluidos del estudio porque solo tenían realizada una prueba de la función pulmonar, si bien no se han observado diferencias significativas en las características basales de los pacientes incluidos y los que fueron excluidos. Los autores también tienen en cuenta que no se ha realizado un cálculo de la muestra necesaria, aunque esto no se ha considerado un problema, debido al elevado número de pacientes incluidos.

    En mi opinión, se trata de un estudio en el que se analiza un número importante de pacientes, siendo además un estudio multicéntrico en el que han participado 43 centros españoles. Se demuestra que en los pacientes con bronquiectasias la pérdida de función pulmonar anual es de 30 ml (medida con el parámetro FEV1) y esta pérdida funcional es más pronunciada en las fases iniciales de la enfermedad.

    Aunque ya es conocido el peor pronóstico de los pacientes con bronquiectasias en relación con la IBC por PA y las exacerbaciones graves, en este estudio se vuelve a demostrar una pérdida más rápida de la función pulmonar en los pacientes con IBC por PA, que es de 70 ml/año, independientemente del valor de FEV1 inicial y también de la relación con las exacerbaciones (particularmente las más graves), que dan lugar a una caída más acelerada de la función pulmonar. No se observa relación entre una mayor disminución de la función pulmonar y la presencia de IBC por otros MPP, incluido Staphylococcus aureus, al igual que han demostrado otros autores.

    En el estudio también se establece una diferenciación en función de los valores de FEV1, y se observa que la presencia de enfermedad grave (más que de enfermedad leve-moderada) y las exacerbaciones recurrentes se asociaron también con una mayor pérdida de la función pulmonar, especialmente en aquellos pacientes con un valor inicial de FEV1 por debajo del valor normal. Este hallazgo podría explicarse por el bajo número de exacerbaciones graves en aquellos pacientes que mantienen una buena función pulmonar, de forma que los pacientes con peor función pulmonar serían los que presentarían las exacerbaciones más graves. Varios estudios han confirmado que las exacerbaciones (particularmente las graves) están relacionadas con una peor evolución, incluida una mayor mortalidad, y por tanto, en los scores E-FACED y BSI se incluyen con un peso elevado. En el estudio también se observa que, en aquellos pacientes con bronquiectasias en un estadio avanzado desde el punto de vista funcional (FEV1<50 %), la presencia de niveles más elevados de disnea se asocia también con una mayor disminución de la función pulmonar, que, a su vez, refleja el estadio avanzado de la enfermedad.

    Finalmente, cabe destacar la escasa influencia que han tenido en el estudio los diferentes tratamientos pautados (incluidos antibióticos inhalados, azitromicina o corticoides inhalados). Deberán valorarse nuevos fármacos en investigación, en combinación o no con los utilizados de forma habitual, con vistas a la posibilidad de disminuir la pérdida de función pulmonar objetivada en los pacientes con bronquiectasias.

    José RJ, Hall J, Brown JS. De novo bronchiectasis in haematological malignancies: patient characteristics, risk factors and survival. ERJ Open Res. 2019 Nov 4;5(4):00166-2019. doi: 10.1183/23120541.00166-2019.

    Los pacientes con enfermedades hematológicas malignas desarrollan a menudo inmunodeficiencias secundarias e infecciones respiratorias que predisponen al desarrollo de bronquiectasias.

    Se trata de un estudio retrospectivo de pacientes con bronquiectasias clínicamente significativas (evidencia radiológica de bronquiectasias, con tos crónica productiva o infecciones recurrentes del tracto respiratorio que precisan tratamiento antibiótico) y enfermedad hematológica maligna atendidos entre enero de 2014 y abril de 2018 en un hospital universitario. El comienzo de las bronquiectasias fue definido según la fecha del TAC que muestra bronquiectasias por primera vez y el más cercano al momento en que se confirmó el diagnóstico clínico. El 18,7 % de los pacientes fueron seguidos durante un año, el 54,7 %, durante 5 años, el 20 %, durante 10 años y el 6,7 %, más de 10 años.

    Se identificaron en total 75 pacientes con enfermedad hematológica maligna y bronquiectasias clínicamente significativas, siendo la edad media de 59 + 27 años. De ellos, el 65,3 % eran varones. Ninguno de estos pacientes tenía evidencia de bronquiectasias en el TAC realizado en el momento del diagnóstico de la enfermedad hematológica. Las enfermedades hematológicas malignas más prevalentes fueron el linfoma no Hodking (LNH), con el 29,3 %, la leucemia linfocítica crónica (LLC), con el 22,7 %, la leucemia mieloide aguda (LMA), con el 16 %, y el linfoma de Hodking (LH), con el 13,3 %. De las probables causas de bronquiectasias, 45 pacientes (60 %) habían sufrido un trasplante hematopoyético, de los cuales en 37 casos (82,2 %) fue un trasplante alogénico, 37 pacientes (50,7 %) tenían deficiencia de IgG y 20 pacientes (26,7 %) tenían ambos factores de riesgo (trasplante hematopoyético y deficiencia de IgG). En los 13 restantes, las bronquiectasias se relacionaron con LLC (n=5), linfoma intrapulmonar (n=2) y posradioterapia (n=1), y en cinco casos el origen no pudo ser filiado.

    El tiempo medio de aparición de bronquiectasias desde el diagnóstico de la enfermedad hematológica maligna fue de 5 + 7 años y las bronquiectasias se desarrollaron de forma más rápida en pacientes con trasplante hematopoyético (31,1 % en un año) y en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con rituximab (40 % en un año), en relación con el grupo global (13,3 % en un año). La mayor parte de los pacientes tenían bronquiectasias cilíndricas (97,3 %), un paciente, bronquiectasias varicosas y un paciente, bronquiectasias quísticas. En relación con el número de lóbulos que presentaban bronquiectasias, 40 pacientes (53,3 %) tuvieron bronquiectasias que afectaban a tres o más lóbulos, y esto se asoció con trasplante hematopoyético (OR: 4; IC95 % 1,50-10,66) (p=0,006) y enfermedad pulmonar injerto frente a huésped (OR: 5,73; IC95 % 1,70-19,31) (p=0,005). En un modelo de regresión logística binaria incluyendo la edad, enfermedad hematológica maligna, trasplante hematopoyético y enfermedad pulmonar injerto frente a huésped, solo esta última mantuvo una asociación con la presencia de bronquiectasias en tres o más lóbulos (OR: 6,7; IC95 % 1,2-36,6) (p=0,028).

    Cuando se valoró la colonización por patógenos bacterianos, esta se observó en 12 pacientes (16 %), incluidos siete (9,3 %) con colonización por Pseudomonas aeruginosa. De los pacientes colonizados, ocho tenían déficit de IgG (21,6 %) frente a tres con niveles normales de IgG (8,3 %) (p=0,113). La odds ratio para colonización bacteriana en aquellos pacientes con deficiencia de IgG fue de 4,28 (IC95 % 0,89-20,49) (p=0,2069) tras ajustar por tratamiento con rituximab. 17 pacientes (22,7 %) tenían una historia previa de asma o EPOC. Las pruebas de función pulmonar estaban disponibles en 65 pacientes, observándose limitación al flujo aéreo (FEV1 < 80 %) en el 55 % de los pacientes, y siendo aquellos con enfermedad pulmonar injerto frente a huésped los que tenían niveles más bajos de FEV1 y FVC, con valores (61,3 + 6,6 vs. 80,9 + 3,7) (p=0,003) y (77,8 + 5,3 vs. 91,7 + 3,5) (p=0,018), respectivamente. Los pacientes con colonización bacteriana tenían niveles más bajos de FEV1 (56,4 + 8,3 vs. 79,1 + 3,8) (p=0,012).

    La deficiencia de IgG se relacionó con el tipo de enfermedad hematológica maligna (p=0,007) y con el tratamiento con rituximab. Los pacientes con leucemia mieloide aguda y linfoma de Hodking desarrollaron con menos frecuencia deficiencia de IgG (5,7 % vs. 26,3 % y 2,9 % vs. 22,5 %, respectivamente) (p<0,05) y este déficit de IgG fue más probable en los pacientes en tratamiento con rituximab (70,3 % vs. 29,7 %) (p<0,001) (OR: 6,15 IC95 % 2,23-16,95) (p<0,001). 36 pacientes (48 %) recibían tratamiento con rituximab, incluidos todos los pacientes con LLC, el 72,7 % con LNH, el 30 % con LH y el 10 % con mieloma múltiple.

    La mortalidad de la cohorte fue elevada: el 26,7 % de los pacientes fallecieron, con una supervivencia del 82 % al año, el 65 % a los cinco años y el 59 % a los 10 años tras el diagnóstico de bronquiectasias. Los que no sobrevivieron tuvieron una mediana de supervivencia de 324 días (951), con el fallecimiento de la mayor parte de los pacientes post-trasplante hematopoyético a los dos años del diagnóstico de bronquiectasias (76,9 % vs. 42,9 % de los pacientes que no habían recibido trasplante hematopoyético) (p=0,0001). En un modelo de regresión logística binaria que incluía edad, diagnóstico hematológico, trasplante hematopoyético, enfermedad pulmonar injerto frente a huésped, deficiencia de IgG, FEv1 % y número de lóbulos afectados, solo la edad (OR: 11,4; IC95 % 1,03-1,27) (p=0.,016) y el FEV1 (OR: 0,91; IC95 % 0,84-0,99) (p=0,033) se asoció con aumento de la mortalidad. El análisis univariante demostró que la supervivencia mejoró en pacientes con edad <=40 años y se redujo en pacientes con FEV1 < 40 %. En un modelo de regresión de Cox que incluyó la edad, enfermedad hematológica, trasplante hematopoyético, enfermedad pulmonar injerto frente huésped, colonización bacteriana, FEV1 % y número de lóbulos afectados, solo la edad (HR: 1,07; IC95 % 1,03-1,12) (p=0,001), el valor de FEV1 % (HR: 0,96; IC95 % 0,94-0,98) (p<0,001) y el número de lóbulos afectados (HR: 0,353; IC95 % 1,27-9,81) (p=0,016) se asociaron de forma significativa con la supervivencia.

    En mi opinión, el estudio, aunque es retrospectivo, llama la atención e incide en el desarrollo de bronquiectasias de nueva aparición en pacientes con enfermedades hematológicas malignas. En estos pacientes hematológicos se realizan con mucha frecuencia TAC de control y, de esta forma, no es difícil saber cuál es el momento en el que se desarrollan las bronquiectasias. Se observa que en algunos casos puede ser de forma muy rápida, frecuentemente en el primer año en pacientes con deficiencia de IgG o en pacientes tras trasplante hematopoyético. Los mecanismos de desarrollo de bronquiectasias en estos pacientes son variados, tanto la deficiencia de IgG adquirida (más frecuente en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma no Hodking) como el trasplante hematopoyético alogénico (el 47 % de los cuales tienen enfermedad pulmonar injerto frente a huésped). También en el estudio se observa la elevada proporción de pacientes con obstrucción al flujo aéreo, más frecuentemente pacientes con enfermedad pulmonar injerto frente a huésped que presentan en una elevada proporción obstrucción grave al flujo aéreo y colonización bacteriana.

    También es importante la fuerte asociación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de deficiencia de IgG, y los autores sugieren que debe de existir un alto índice de sospecha de bronquiectasias en pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma no Hodking que han recibido tratamiento con rituximab. La mortalidad fue elevada, relacionada de forma importante con la alta proporción de pacientes con trasplante hematopoyético. No está claro si las bronquiectasias aumentan la mortalidad o son solamente un marcador de peor pronóstico. Lo que está claro es que los pacientes con enfermedades hematológicas malignas pueden desarrollar de forma rápida bronquiectasias, especialmente aquellos que reciben rituximab o un trasplante alogénico, y esta enfermedad puede contribuir de forma significativa a su morbilidad y quizá también a su mortalidad.

    Kwak N, Lee JH, Kim HJ, Kim SA, Yim JJ. New-onset nontuberculous mycobacterial pulmonary disease in bronchiectasis: tracking the clinical and radiographic changes. BMC Pulm Med. 2020 Nov 10;20(1):293. doi: 10.1186/s12890-020-01331-3.

    Los pacientes con bronquiectasias de diferentes causas son más susceptibles a la infección por micobacterias no tuberculosas (MNT). En este este estudio, los autores investigan el curso clínico y los cambios radiológicos en los pacientes con bronquiectasias que desarrollan enfermedad pulmonar por MNT en el curso de su patología crónica.
    Se trata de un estudio prospectivo en una cohorte de 221 pacientes diagnosticados de bronquiectasias no FQ y sin enfermedad pulmonar previa por MNT que realizaron visitas de seguimiento entre enero de 2011 y agosto de 2019. Una vez realizado el diagnóstico de bronquiectasias y excluido el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT, se realizaron visitas en la consulta específica cada 8-24 semanas, de acuerdo con la situación clínica. Se recogieron cada año muestras de esputo para baciloscopia y cultivo de micobacterias (siempre que los pacientes fueran capaces de expectorar) y se realizaron baciloscopias y cultivos de esputo según indicación del médico responsable en caso de cambios clínicos o radiológicos que hicieran sospechar de enfermedad por MNT. Cada dos años se realizaron pruebas de la función pulmonar y TAC de tórax. Cuando se aislaron en esputo MNT en dos o más ocasiones o la muestra en la que se obtuvo el cultivo fue un lavado broncoalveolar (LBA), y los hallazgos clínicos y radiológicos fueron compatibles con enfermedad por MNT de acuerdo con los criterios de ATS/IDSA, se realizó este diagnóstico y estos pacientes fueron incluidos en el análisis final. Se realizó un cálculo del score pronóstico BSI (Bronchiectasis severity index) en el momento de incluir a los pacientes en la cohorte y en el momento del diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT. Se realizó asimismo un score sobre el TAC de tórax que incluyó datos radiológicos de extensión, tapones de moco, engrosamiento bronquial, bronquiolitis, formación de cavidades y número de segmentos afectados, siendo un radiólogo experto el encargado de la lectura del TAC.

    El tiempo medio de seguimiento de los 221 pacientes fue de 55 meses (IQR 38-70) y durante ese tiempo se aislaron MNT en 35 pacientes (15,8 %) (30 pacientes en esputo y cinco pacientes en LBA). Cumplían los criterios ATS/IDSA para el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT 31 pacientes (14 %). No se encontraron diferencias de edad, IMC, historia tabáquica, historia previa de tuberculosis, síntomas respiratorios, FEV1 % inicial, colonización bacteriana, hallazgos radiológicos y valor de BSI entre aquellos pacientes con enfermedad por MNT y los que no presentaron enfermedad por MNT. En los pacientes con enfermedad por MNT fueron más frecuentes la presencia de tres o más exacerbaciones de bronquiectasias (p=0,001) y los ingresos hospitalarios (p=0,007). El tiempo medio desde la inclusión en la cohorte del estudio hasta el desarrollo de la enfermedad por MNT fue de 37 meses (IQR 18-78 meses) y la tasa de incidencia de enfermedad pulmonar por MNT fue de 32,3/1000 personas-año (IC95 % 22,7-45,9).
    Las micobacterias más frecuentemente aisladas fueron Mycobacterium avium, en 17 casos (54,8 %), seguida de Mycobacterium intracellulare, en ocho casos (25,8 %). En dos pacientes se aisló Mycobacterium abscessus subespecie abscessus. Los otros cuatro pacientes fueron infectados por dos especies diferentes: M. avium/M. intracelulare en tres pacientes y M. avium/M. abscessus subespecie massiliense en un paciente. Ningún paciente recibió tratamiento con macrólidos durante el periodo de seguimiento. Un paciente con aislamiento de M. avium mostró resistencia a los macrólidos.
    Un total de 12 (25,8 %) de los 31 pacientes recibieron tratamiento antibiótico después de una media de 47 meses (IQR 16-103) desde la inclusión en la cohorte, y 20 meses (IQR 13-30) desde el diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT debido al empeoramiento radiológico (cinco pacientes), empeoramiento de los síntomas (cinco pacientes) o ambos (dos pacientes). Las especies de micobacterias en el momento del tratamiento fueron las mismas que en el diagnóstico inicial en estos pacientes, y siete de ellos consiguieron la curación microbiológica. El valor del IMC no cambió desde la inclusión en la cohorte (21,8 [IQR 19,4-23,8]) hasta el diagnóstico de enfermedad por MNT (21,8 [19,9-23,9]) (p=0,948). El valor medio de FEV1 % fue del 93 % (IQR 70-102) y el 96 % (IQR 76-107) en el momento de la entrada en la cohorte y en el momento del diagnóstico de enfermedad por MNT, respectivamente (p=0,06). El valor de la mediana del score BSI en el momento de entrada en la cohorte fue de 4 (IQR 2-7), y no presentó cambios en el momento del diagnóstico de enfermedad por MNT, con una mediana de 4 (IQR 3-6). El valor del score del TAC aumentó desde 7,6 + 2,9 en el momento de la entrada en la cohorte hasta un valor de 9,1 + 2,4 en el momento del diagnóstico de la enfermedad por MNT (p=0,002), y 12 de los 31 pacientes a los que se diagnosticó enfermedad por MNT no presentaron empeoramiento radiológico. Específicamente, la gravedad (p=0,035) y la presencia de tapones de moco (p=0,033) en bronquiectasias, la gravedad (p=0,007) y extensión (p=0,039) de bronquiolitis y la extensión de distribución nodular (p=0,034) aumentaron significativamente, mientras que los scores de formación de cavidades y consolidación no cambiaron entre el diagnóstico de bronquiectasias y el diagnóstico de enfermedad por MNT.
    En conclusión, en este estudio se analizaron a 221 pacientes, que constituyeron una cohorte de estudio de pacientes con bronquiectasias no FQ, y se valoró la evolución y el desarrollo de enfermedad pulmonar por MNT. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 55 meses y desarrollaron enfermedad por MNT 31 (14 %) después de una mediana de seguimiento de 37 meses. El diagnóstico de enfermedad pulmonar por MNT se acompañó de un empeoramiento radiológico en términos de gravedad de las bronquiectasias, presencia de bronquiolitis y nódulos, pero sin objetivar cambios en el score de gravedad BSI. Estos resultados sugieren que el deterioro radiológico en pacientes con bronquiectasias debe hacer sospechar de enfermedad pulmonar por MNT.

    En mi opinión, este estudio pone de manifiesto la necesidad de valorar la posibilidad de enfermedad por MNT en pacientes con bronquiectasias, especialmente en aquellos que presentan cambios y/o un empeoramiento radiológico. Existen en la literatura muchos estudios en relación con la infección o enfermedad por MNT en pacientes con bronquiectasias, siendo muchos de ellos estudios retrospectivos. El interés del estudio radica en que se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de pacientes con bronquiectasias en los que se ha descartado inicialmente la enfermedad por MNT y que han sido objeto de un periodo de seguimiento en el que se ha observado que el 14 % de los pacientes desarrollan enfermedad por estas micobacterias. Sin embargo, dado que los síntomas de bronquiectasias y los síntomas de la enfermedad por MNT pueden solaparse y, además, en muchos casos, no se produce un empeoramiento en los scores de gravedad, como puede ser el BSI que fue el utilizado en este estudio, es importante señalar la necesidad de realizar un screening periódico buscando la posibilidad de aislamiento de MNT en pacientes con bronquiectasias, independientemente de que existan cambios clínicos. En el estudio llama la atención que no han recibido tratamiento todos los pacientes que cumplían criterios de ATS/IDSA para enfermedad por MNT, y también llama la atención el tiempo que transcurre en muchos de los casos desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento. Cabe destacar en cualquier caso las fortalezas del estudio, basadas fundamentalmente en el hecho de que se trata de una cohorte prospectiva de pacientes con bronquiectasias en los que se ha realizado una búsqueda activa y protocolizada de enfermedad pulmonar por MNT.

    Sehgal IS, Dhooria S, Prasad KT, Muthu V, Aggarwal AN, Rawat A, Pal A, Bal A, Garg M, Chakrabarti A, Agarwal R. Sensitization to A fumigatus in subjects with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Mycoses. 2020 Dec 17. doi: 10.1111/myc.13229. Epub ahead of print. PMID: 33332671.

    El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia de sensibilización e infección crónica por Aspergillus fumigatus en pacientes con bronquiectasias no FQ y determinar los factores predictores.

    Se trata de un estudio prospectivo realizado en pacientes con bronquiectasias no FQ que acuden en situación de estabilidad clínica a sus visitas médicas rutinarias. Se consideró que los pacientes estaban estables cuando no presentaban nueva sintomatología y no habían necesitado cambios en el tratamiento ni antibióticos en las cuatro últimas semanas. Se excluyó a pacientes con enfermedades respiratorias importantes (asma, EPOC, enfermedad intersticial, sarcoidosis…) así como a pacientes con tuberculosis activa o que estuvieran recibiendo tratamiento antituberculoso. Se excluyó también a pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), dado que el objetivo del estudio era valorar la prevalencia de sensibilización a Aspergillus y la infección crónica por dicho patógeno. 

    En todos los pacientes se realizó el estudio de bronquiectasias según las recomendaciones de la guía de la ERS (European Respiratory Society). Para valorar la sensibilización a Aspergillus se realizaron determinaciones de IgE e IgG específicas frente a A. fumigatus y cultivo de esputo para bacterias, micobacterias y hongos. En el caso de la IgE específica se consideró que los pacientes estaban sensibilizados si presentaban valores superiores a 0,35 kUA/L y, según los niveles de sensibilización, se consideró clase 0 si el valor de IgE específica era < 0,35 kUA/L; clase I, con valores entre 0,35 y 0,69; clase II, con valores entre 0,7 y 3,49 kUA/L; clase III, con valores entre 3,5 y 17,4 kUA/L; clase IV, con valores entre 17,5 y 49,5; clase V, con valores entre 50 y 99 kUA/L, y clase VI, con valores > 100 kUA/L. Se determinaron también los valores de IgG específica, interpretándose como infección crónica por A. fumigatus aquellos valores superiores a 27 mgA/L (mg de anticuerpos antígeno-específicos/L). Se analizaron también valores de corte > 40 mgA/L y >50 mgA/L.

    Se incluyó en el estudio a 258 pacientes con edad media de 42 años, de los cuales el 52,3 % eran mujeres. Los síntomas más frecuentes fueron tos de larga duración, episodios recurrentes de hemoptisis y disnea. El hallazgo más frecuente en la espirometría fue el patrón obstructivo, en el 51 % de los pacientes, y los pacientes tenían una media de dos lóbulos afectados en el TAC de tórax, siendo los más frecuentes el LM y la língula, y observándose en el 36 % de los sujetos imágenes de “bolas fúngicas” en el TAC. El valor medio del score FACED fue de 2 (0-3).

    Los valores medios de IgE e IgG específicas frente a A. fumigatus fueron de 0,1 (0,03-0,47) kUA/L y 71 (34,2-134) mgA/L, respectivamente. El valor medio de IgE sérica fue de 202,5 UI/L y el número de eosinófilos en sangre periférica fue de 165 células/µL. La prevalencia global de sensibilización frente a Aspergillus fue del 29,5 % (76/258) y la mayor parte de los pacientes presentaban sensibilización de clase I a clase III (93,4 %, 71/76). La prevalencia de infección crónica por Aspergillus fue del 76 % (196/258). En el 26 % de los pacientes se observó sensibilización e infección crónica por Aspergillus de forma simultánea.

    La prevalencia de infección crónica por Aspergillus utilizando los puntos de corte para IgG específica frente a A. fumigatus de 40 y 50 mgA/L fue del 71,1 % y el 60,7 %, respectivamente. Se identificaron patógenos fúngicos en el 19,8 % de los pacientes, mientras que en el 8,5 % se observaron patógenos bacterianos. Aspergillus fumigatus y Pseudomonas aeruginosa fueron los aislados con más frecuencia.

    Tras realizar un análisis de regresión logística, los factores predictores de sensibilización e infección crónica por Aspergillus fueron la etiología postuberculosa, que demuestra ser un factor predisponente tras ajustar por duración de síntomas, función pulmonar y extensión de las bronquiectasias. Tras ajustar por función pulmonar y extensión de las bronquiectasias, los factores predictores de infección crónica por Aspergillus fueron la duración de los síntomas y la etiología tuberculosa e idiopática. Cuando se analizaron los aislamientos en relación con la etiología de las bronquiectasias, se observó que el aislamiento de patógenos fúngicos fue más frecuente en el grupo de bronquiectasias pos-TBC, mientras que las bacterias fueron aisladas más frecuentemente en las bronquiectasias no TBC. La proporción de pacientes con infección crónica por A. fumigatus y la sensibilización a Aspergillus fue mayor en el grupo de bronquiectasias pos-TBC, y la infección crónica fue también más elevada en el grupo de pacientes con bronquiectasias idiopáticas en relación con el resto de las etiologías. La presencia simultánea de sensibilización a Aspergillus e infección crónica por Aspergillus fue más frecuente en el grupo de pacientes con bronquiectasias pos-TBC. 

    En mi opinión, se han realizado muchos estudios de investigación dirigidos a la valoración de los patógenos bacterianos en pacientes con bronquiectasias no FQ y se ha protocolizado su tratamiento. Sin embargo, se ha prestado mucha menos atención al estudio de los aislamientos de hongos en las secreciones respiratorias de estos pacientes y a la implicación clínica que estos podrían tener. El estudio pone de manifiesto la elevada proporción de pacientes con bronquiectasias no FQ que presentan sensibilización fúngica e infección crónica por Aspergillus, pero no valora en ningún momento el significado clínico que estos hallazgos pueden tener en los pacientes con bronquiectasias no FQ. Quizá algunos datos del estudio llaman la atención, como puede ser la elevada proporción de pacientes que presentan alteraciones radiológicas compatibles con afectación por Aspergillus, como puede ser la presencia de bolas fúngicas, aunque la presencia de una proporción elevada de bronquiectasias pos-TBC podría justificar este hallazgo. También llama la atención la elevada proporción de pacientes con infección crónica según los criterios marcados por los autores, por lo que quizá unos datos clínicamente significativos hubieran sido interesantes. Los autores observan limitaciones en su estudio, como el haberse realizado en un único centro, con una muestra relativamente pequeña de pacientes en la que únicamente se ha valorado la sensibilización a A. fumigatus y no a otros hongos, y el no haberse utilizado antígenos recombinantes de A. Fumigatus, que son específicos para el hongo. En cualquier caso, es importante destacar como conclusiones del estudio que los pacientes con bronquiectasias no FQ de origen idiopático o postuberculoso tienen un riesgo más elevado de desarrollar enfermedades relacionadas con Aspergillus y, por tanto, se deben de realizar en estos pacientes de forma rutinaria estudios encaminados a determinar la sensibilización a Aspergillus y valorar la posibilidad de infección crónica por patógenos fúngicos.

    Bendien SA, van Loon-Kooij S, Kramer G, Huijgen W, Altenburg J, Ten Brinke A, Maitland-van der Zee AH. Bronchiectasis in Severe Asthma: Does It Make a Difference? Respiration. 2020 Dec 15:1-9. doi: 10.1159/000511459. Epub ahead of print. PMID: 33321494.

    El asma y las bronquiectasias son dos enfermedades que pueden coexistir, siendo esto más frecuente en el caso del asma grave. Esta coincidencia puede afectar de alguna manera al tratamiento del paciente y a la evolución del mismo. Los objetivos del estudio fueron valorar la presencia de bronquiectasias en un grupo bien definido de pacientes con asma grave, analizar las características clínicas, funcionales, radiológicas, inflamatorias y microbiológicas asociadas a la presencia de bronquiectasias y estimar la posibilidad de que la presencia de bronquiectasias pudiera ser más frecuente en un fenotipo específico de asma grave.

    Se realizó un estudio retrospectivo, en el que se incluyó a pacientes de edad superior a 18 años diagnosticados de asma grave en una unidad específica de asma de un hospital de tercer nivel de Holanda, entre 2008 y 2018. El diagnóstico de asma grave fue confirmado según los criterios de las guías de la ATS (American Thoracic Society) y la ERS (European Respiratory Society). Los pacientes con historia de tabaquismo 15 paquetes/año fueron excluidos. En todos los pacientes, en la fase de estabilidad clínica se realizó de forma ambulatoria espirometría, medición de óxido nítrico exhalado (FeNO), determinación de eosinófilos en sangre periférica y test de alergia. Los fenotipos de asma fueron valorados en función de los parámetros clínicos e inflamatorios, y los pacientes fueron divididos en asma no eosinofílico, asma atópica de comienzo precoz o asma eosinofílico de comienzo tardío. El fenotipo de asma no eosinofílico fue definido como un valor de eosinófilos en sangre periférica < 0,3 x 109 células L-1 en situación basal. Si los pacientes tenían un número de eosinófilos > 0,3 x 109 células L-1 y la edad de comienzo del asma era >18 años, fueron considerados como fenotipo eosinofílico de comienzo tardío. El fenotipo atópico de comienzo precoz fue definido como aquel con comienzo del asma < 18 años, y un estado atópico fue definido por un valor > 0,35 kU L—1 para al menos uno de los aeroalérgenos habitualmente testados (no Aspergillus). En función de los síntomas y la presentación clínica, se realizaron otros estudios, como TAC de tórax y cultivo de esputo.

    Se incluyó en el estudio a 105 pacientes, de los cuales 14 fueron excluidos por no haber realizado TAC de tórax o no ser valorable el TAC para los objetivos del estudio. No se observaron diferencias entre las características basales de los pacientes en los que no había sospecha clínica de BQ y, por tanto, no se realizó TAC, y los pacientes en los que se realizó TAC que confirmó la ausencia de BQ. Del total de los 91 pacientes analizados finalmente, el 68 % eran mujeres. Todos los pacientes incluidos en el estudio utilizaban dosis elevadas de esteroides inhalados (> 1000 µg de fluticasona o equivalente) y un 30 % seguía tratamiento con corticoides orales. 

    Se objetivaron bronquiectasias en 17 pacientes (18,7 %), con un valor medio en la puntuación del score de Reiff de 6,88 + 5,48. La mayor parte de los pacientes con bronquiectasias presentaban bronquiectasias bilaterales (64,7 %), y el lóbulo afectado con mayor frecuencia fue el LSI (70,6 % de los pacientes). En relación con el tipo de bronquiectasias, la mayor parte eran de tipo varicoso (59 %), y en el 90 % de los pacientes el TAC mostró engrosamiento de la pared bronquial.

    En comparación con pacientes sin BQ, los pacientes con asma grave y BQ eran de mayor edad en la primera valoración, 60,8 años vs. 49,1 años (p<0.001), con un tiempo superior de evolución del asma, 39,2 vs. 26,4 años (p=0,01) y presentaban un mayor número de comorbilidades. Los pacientes con BQ mostraron una enfermedad más grave con una mayor obstrucción de la vía aérea, mayor utilización de ciclos de antibióticos y una tendencia a un número superior de hospitalizaciones en comparación con los pacientes con asma grave sin BQ.

    En relación con los marcadores inflamatorios, se objetivaron unas cifras elevadas de eosinófilos en sangre periférica en ambos grupos, con niveles significativamente más elevados en el grupo de BQ (0,80 vs. 0,40 p=0,028). Los pacientes con asma grave con BQ estaban con menor frecuencia sensibilizados a los aeroalérgenos comúnmente testados, pero mostraban un mayor porcentaje de sensibilización a A. fumigatus (53 % vs. 20 %). El diagnóstico de ABPA se confirmó en 2/17 pacientes con BQ y en 3/74 pacientes sin BQ (p=0,23).

    Se realizaron cultivos de esputo en el 64 % de los pacientes sin BQ y en el 100 % de los pacientes con BQ. El 88,2 % de los pacientes con asma grave y BQ tenían uno o mas cultivos positivos, en comparación con el 57,4 % de los pacientes sin BQ (p=0,035). El cultivo de esputo de pacientes con asma grave y BQ reveló con más frecuencia P. aeruginosa, S. maltophilia, H. parainfluenzae y A. fumigatus, en comparación con el grupo que no presentaba BQ. En relación con los fenotipos de asma, el asma eosinofílica de comienzo en la edad adulta fue el que presentó una mayor prevalencia de BQ (29,4 %), en comparación con una prevalencia del 12,5 % en pacientes con asma atópico de comienzo precoz y el 9,5 % en asma no eosinofílico, no observándose diferencias significativas entre los tres fenotipos. 

    En mi opinión, este estudio pone de manifiesto la posible asociación entre el asma grave y la presencia de bronquiectasias. Ya se han publicado varios estudios en la literatura que ponen de manifiesto esta asociación, siendo la prevalencia de bronquiectasias variable en función del diseño del estudio. En este estudio, la prevalencia de bronquiectasias fue del 18,7 %, similar a lo descrito en la literatura. Cabe destacar la diferenciación en relación con los fenotipos de asma, observándose en este estudio que, aunque no se observan diferencias significativas en la prevalencia de bronquiectasias entre los tres fenotipos, el grupo de pacientes con asma eosinofílico de comienzo tardío presenta una prevalencia del 29,4 %, claramente superior al 12,5 % observado en pacientes con asma atópico de comienzo precoz y el 9,5 % en pacientes con asma no eosinofílico. Entre los factores que los autores han relacionado con la presencia de bronquiectasias, se observa una relación con una mayor edad, mayor tiempo de evolución del asma y sensibilización a Aspergillus fumigatus, características que ya se han relacionado con la presencia de bronquiectasias en otros estudios realizados en pacientes asmáticos. Finalmente, cabe destacar en este estudio la relación con la microbiología del esputo, ya que los autores observan que el asma grave se asoció a exacerbaciones infecciosas y a una mayor frecuencia de cultivos positivos en esputo con aislamiento de diferentes tipos de patógenos. Concluyen finalmente los autores que los pacientes con asma que presentan bronquiectasias pueden ser un grupo diferente en relación con la gravedad de la enfermedad, la microbiología y el fenotipo de asma. Consideran los autores que la realización de TAC de tórax y cultivos de esputo puede ayudar a la identificación precoz de estos pacientes y, de alguna manera, condicionar el tratamiento.

    Metersky ML, Choate R; Bronchiectasis and NTM Research Registry Investigators. The Association of Long-term Macrolide Therapy and Nontuberculous Mycobacterial Culture Positivity in Patients with Bronchiectasis. Chest. 2021 Feb 19:S0012-3692(21)00283-X. doi: 10.1016/j.chest.2021.02.019. Epub ahead of print. PMID: 33617806.

    En los pacientes con bronquiectasias que presentan dos o más exacerbaciones en el año previo, en general se recomienda el tratamiento con macrólidos de forma crónica. Es conocido que los pacientes con bronquiectasias tienen mayor frecuencia de infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT), habiéndose descrito aproximadamente un 9 % de pacientes con bronquiectasias que desarrollan cultivos positivos para estas micobacterias. Se ha descrito que la monoterapia con macrólidos a largo plazo se asocia con un incremento en el riesgo de enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex (MAC) resistente a macrólidos, de forma que aquellos pacientes con enfermedad por MAC no conocida que inician tratamiento con macrólidos y aquellos que desarrollan la infección mientras están recibiendo dicho tratamiento pueden desarrollar MAC resistente a macrólidos. En este estudio se analiza la posible asociación entre el uso de macrólidos en monoterapia de forma crónica con la incidencia de infección por MNT y la resistencia a macrólidos, analizando datos del registro de bronquiectasias de EE. UU.

    Se incluyó en el estudio a pacientes que tuvieron al menos un cultivo negativo documentado para MNT en el momento de la visita basal (con un periodo retrospectivo de un año) y con al menos una visita de seguimiento aproximadamente un año después de la visita basal. Los pacientes se dividieron en dos grupos, aquellos en tratamiento con macrólidos y aquellos que no recibían macrólidos en el momento de la visita basal. El objetivo del estudio fue analizar el porcentaje de pacientes con al menos un cultivo positivo para MNT en el periodo de un año de seguimiento.

    Se realizó el análisis en el mes de abril de 2020, estando incluidos en ese momento en el registro 3472 pacientes. Se excluyeron 2259 pacientes que tenían una historia previa de al menos un cultivo positivo para MNT documentado en la historia clínica, aquellos con antecedentes de enfermedad por MNT y aquellos que no tenían recogidos en el registro resultados de los cultivos. Entre los 1213 pacientes restantes, 174 se excluyeron por no figurar en el registro datos sobre el tratamiento con macrólidos en la visita basal, y 629 fueron excluidos por no estar disponibles los datos de un año de seguimiento.

    Se incluyó finalmente a 410 sujetos: 91 en el grupo en tratamiento con macrólidos y 319 en el grupo que no recibía tratamiento con macrólidos. No había diferencia entre las características generales de ambos grupos (edad, sexo, enfermedades previas, tratamientos recibidos…) en el momento de la visita basal. En el seguimiento se observó que tres de los 91 pacientes en tratamiento con macrólidos (3,3 %) tuvieron al menos un cultivo positivo para MNT, de los cuales en dos se aisló MAC y en uno, M.chelonae/abscessus, y en el grupo de pacientes no tratados con macrólidos, 44 de 319 (12,5 %) tuvieron al menos un cultivo positivo con aislamiento de MNT durante el seguimiento, de los cuales 38 fueron MAC, dos M. chelonae/abscessus, dos M. fortuitum, uno M. terrae group y uno M. non-speciated.

    Los pacientes del grupo tratado con macrólidos presentaron una odds ratio más baja de positividad de cultivos para MNT en la primera visita de seguimiento (OR: 0,21) (IC95 % 0,06-0,70) (p=0,005) en relación con los que no fueron tratados con macrólidos. Cuando solo se analizó a los pacientes que tenían un cultivo negativo para MNT documentado en la historia clínica (excluyendo aquellos que no tenían cultivos para MNT documentados en el seguimiento), la diferencia permaneció estadísticamente significativa (OR: 0,20) (IC95 % 0,06-0,67) (p=0,004).

    El número de pacientes con dos años de seguimiento fue pequeño. Después de excluir a los pacientes con un cultivo positivo para MNT en la primera visita de seguimiento, aquellos que cambiaron de categoría de tratamiento (macrólidos vs. no macrólidos) y aquellos con datos perdidos, ninguno de los nueve pacientes tratados con macrólidos tuvo un cultivo positivo para MNT, y seis de los 49 no tratados con macrólidos (12,2 %) tuvieron al menos un cultivo positivo para MNT (cuatro MAC, dos otras MNT) OR: 0,35 (IC95 % 0,02-6,80) (p=0,58).

    En mi opinión, se trata de un estudio preliminar pero que tiene implicaciones y, por lo tanto, los resultados deberían confirmarse con estudios que incluyan a un mayor número de pacientes. En la práctica clínica habitual, cuando un paciente con bronquiectasias va a recibir tratamiento con macrólidos en monoterapia durante un periodo prolongado, se realiza un estudio microbiológico con el fin de descartar aislamientos de MNT, tratando de evitar el posible desarrollo de resistencia a macrólidos en caso de ser necesario realizar un tratamiento de la enfermedad. En este trabajo, aunque los autores concluyen continuando con la recomendación de realizar dicho despistaje, los resultados del estudio ponen de manifiesto que el uso de macrólidos en pacientes con bronquiectasias puede de alguna manera proteger y evitar el desarrollo de enfermedad por MNT, pudiendo utilizarse en estos casos los macrólidos como tratamiento profiláctico y no solamente en pacientes que presentan exacerbaciones de repetición.

    No hay estudios similares que planteen este supuesto. Sin embargo, y en relación con la potencial relevancia del estudio, se realizó un estudio que incluyó el 90 % de pacientes con fibrosis quística controlados en EE. UU., y se observó un riesgo más bajo de nuevos cultivos positivos para MAC y para M. abscessus en pacientes tratados de forma crónica con macrólidos. También se observó que, cuanto más largo era el periodo de tratamiento con macrólidos, menor era la incidencia de aislamiento de MNT. Estos resultados observados en pacientes con fibrosis quística deberían confirmarse en pacientes con bronquiectasias no secundarias a fibrosis quística.

    Los autores especifican algunas limitaciones en el estudio. El número de pacientes en tratamiento con macrólidos es relativamente pequeño y la mayor parte de los pacientes solo han tenido seguimiento durante un año, pero en cualquier caso reconocen que los hallazgos son importantes y demuestran un riesgo significativamente más bajo de cultivos positivos para MNT en aquellos que están recibiendo macrólidos de forma crónica. Aunque algunos pacientes no tenían documentados cultivos de micobacterias en el seguimiento, los hallazgos del estudio se mantienen incluso cuando se incluyó solamente a los pacientes que tenían cultivos de MNT documentados. Dado que no se conoce cuanto tiempo llevaban los pacientes en tratamiento con macrólidos en la visita basal, no se pudo investigar la relación dosis-efecto de los macrólidos. Los autores reconocen que el número de pacientes incluidos es pequeño para estimar el riesgo de resistencia a los macrólidos en aquellos pacientes que desarrollaron aislamientos de MNT en el seguimiento.

    En resumen, los pacientes con bronquiectasias en tratamiento prolongado con macrólidos tienen una baja incidencia de cultivos con aislamiento de MNT. Estos resultados son preliminares, pero sugieren que además de las indicaciones ya conocidas de los macrólidos, podrían también jugar un papel profiláctico en pacientes con bronquiectasias con riesgo elevado de tener enfermedad por MNT. Se necesitan estudios que demuestren la seguridad y eficacia de utilizar los macrólidos con este propósito. El estudio incluye un pequeño número de pacientes y no puede demostrar que, si durante el tratamiento con macrólidos el paciente desarrolla enfermedad por MAC, puede verse incrementado el riesgo de resistencia a los mismos. Los autores finalizan recomendando continuar con el despistaje de enfermedad por MNT en aquellos pacientes que van a iniciar tratamiento con macrólidos a largo plazo.

    Periselneris J, Schelenz S, Loebinger M, Macedo P, Adhya Z, Armstrong-James D, Kelleher WP. Bronchiectasis severity correlates with outcome in patients with primary antibody deficiency. Thorax. 2021 Feb 25:thoraxjnl-2020-215585. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215585. Epub ahead of print. PMID: 33632768.

    Los scores de gravedad de las bronquiectasias no se han utilizado específicamente en pacientes con déficit de producción de anticuerpos, aunque muchos de estos pacientes han sido incluidos en grandes cohortes de validación. Varios estudios previos sugieren que las bronquiectasias tienen poco impacto en la mortalidad de los pacientes con inmunodeficiencia común variable (ICV). El objetivo de este estudio fue analizar si los scores de gravedad de bronquiectasias se correlacionan con la evolución de los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos.

    Se trata de un estudio retrospectivo de todos los pacientes con inmunodeficiencia común variable o deficiencia primaria de anticuerpos con enfermedad respiratoria vistos en los servicios de inmunología de dos centros de tercer nivel de Londres entre 2002 y 2017. Se incluyó a pacientes mayores de 18 años recogidos del registro electrónico del hospital. Se trataba de pacientes con diagnóstico de ICV, el síndrome más frecuente en relación con el déficit primario de anticuerpos, considerando este diagnóstico en pacientes con susceptibilidad a infecciones y/o enfermedades linfoproliferativas autoinmunes, reducción en los niveles de inmunoglobulinas y alteración en la respuesta serológica a las vacunas polisacáridicas. Se incluyó también a pacientes con déficit específico de anticuerpos (DAE), incluidos aquellos con una historia de aumento de la susceptibilidad a infecciones sinopulmonares, niveles normales de inmunoglobulinas y una alteración en la respuesta a las vacunas polisacarídicas. El objetivo del estudio fue relacionar los scores pronósticos BSI y FACED con la evolución en dos cohortes de pacientes con déficit de producción de anticuerpos.

    Se incluyó en el estudio a 153 pacientes, de los cuales 91 habían sido diagnosticados de inmunodeficiencia común variable (ICV), 42 de déficit específico de anticuerpos (DEA) y 20 de otras inmunodeficiencias primarias. En el grupo global 90 pacientes eran mujeres (58,8 %) y la edad media de la muestra fue de 43 + 17,8 años. Todos los pacientes con ICV y 33 (79 %) con DEA estaban en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas. Por otra parte, 16 pacientes con ICV tenían asociada enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (17,6 %). El tiempo medio de seguimiento fue de 11,6 años (mediana de 8,3 años), habiendo fallecido 12 pacientes durante este periodo de seguimiento. En los pacientes con ICV el valor medio del score FACED fue de 3,1 + 1,56 y el del score BSI 7,8 + 4,19. En los pacientes con DEA, el valor medio del score FACED fue de 3,5 + 1,61 y el del score BSI, de 9,9 + 4,66. Los pacientes clasificados como bronquiectasias graves (FACED > 4 o BSI > 8) fueron el 16 % (FACED) y el 37% (BSI) en el grupo de pacientes con ICV. Aquellos pacientes con ICV y enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica asociada presentaban bronquiectasias graves en el 20 % de los casos según la escala FACED y en el 26 % en la escala BSI. En el caso de los pacientes con DEA, el 26 % tenían bronquiectasias graves según la escala FACED y el 62 %, según la escala BSI.

    La gravedad de las bronquiectasias fue un factor predictor de mortalidad. El score BSI tuvo un valor significativamente más elevado en aquellos pacientes que fallecieron en comparación con aquellos que sobrevivieron (HR: 1,23 -IC95 % 1,08-1,40; p=0,002). Se observó un patrón similar en el caso de FACED, aunque no alcanzó significación estadística (HR: 1,53; -IC95 % 0,98-2,38-; p=0,052). Si bien no hubo diferencias en la mortalidad entre los pacientes con ICV y aquellos con DEA, el valor de BSI fue significativamente más alto en pacientes con DEA que en pacientes con ICV (p=0,009). Se observó una tendencia a la disminución de la supervivencia en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica, pero no alcanzó significación estadística. El aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en cultivos de esputo se asoció con una reducción significativa en el valor del FEV1 en el momento del inicio del estudio. Los valores más bajos de FEV1 en el momento del diagnóstico se asociaron con supervivencias más cortas (HR: 0,07; IC95 % 0,007-0,666-; p=0,021), lo que refleja posiblemente un daño secundario a infecciones recurrentes. El aislamiento de Pseudomonas aeruginosa se asoció con una supervivencia más corta que la presencia de Staphylococcus aureus (HR: 8,06; -IC95 % 1,55-41,79-; p=0,021), aunque esta relación no se observó cuando se comparó aislamiento bacteriano con no aislamiento.

    El aislamiento de Hemophilus influenzae fue más frecuente en edades más jóvenes que otros patógenos colonizantes. En el momento del diagnóstico fue poco frecuente la presencia de comorbilidades, pero la coexistencia de EPOC se asoció con una supervivencia más corta (HR: 6,23; IC95 % 0,52-75,43-; p=0,003). Los scores pronósticos no se asociaron con una mayor mortalidad en los pacientes con DEA, lo que podría reflejar un defecto inmunológico menos grave en esta patología en relación con otros síndromes de déficit primario de anticuerpos.

    En mi opinión, el estudio analiza un grupo específico de pacientes con bronquiectasias que es el aquel con inmunodeficiencias primarias que, aunque se ha incluido en las grandes series de bronquiectasias, pocas veces se ha analizado como grupo específico. En el estudio se pone de manifiesto que la presencia de bronquiectasias es un factor pronóstico a tener en cuenta en los pacientes con inmunodeficiencias primarias, en contra de lo observado en otros estudios en los que se consideraba que la presencia de bronquiectasias no suponía por sí sola factor pronóstico alguno en estos pacientes. En el estudio no se valoran otros datos, como el número de exacerbaciones, el número de ingresos hospitalarios por agudización o la caída de la función pulmonar, que pueden tener influencia en la mortalidad de los pacientes con bronquiectasias de cualquier etiología. Es importante destacar que los pacientes con EPOC tenían una supervivencia menor, si bien las alteraciones obstructivas observadas en estos pacientes podrían estar relacionadas con las bronquiectasias, siendo por tanto difícil establecer el origen de la obstrucción en este grupo de pacientes. En los pacientes con Déficit específico de anticuerpos (DEA), la gravedad de las bronquiectasias medida con los scores de gravedad no se relacionó con la mortalidad, lo que puede reflejar un defecto inmune menos grave en esta entidad en comparación con otros síndromes de déficit primarios de anticuerpos.

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, como son la recogida retrospectiva de los datos y la variación que existe en el tiempo de seguimiento ambulatorio, en la función pulmonar y en los hallazgos del TAC. El estudio demuestra que la presencia de bronquiectasias es un condicionante importante en la mortalidad a largo plazo en pacientes con déficit primario de anticuerpos en tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas.

    Metersky ML, Aksamit TR, Barker A, Choate R, Daley CL, Daniels LA, DiMango A, Eden E, Griffith D, Johnson M, Knowles M, O’Donnell AE, Olivier K, Salathe M, Thomashow B, Tino G, Turino G, Winthrop KL, Mannino D. The Prevalence and Significance of Staphylococcus aureus in Patients with Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2018 Mar;15(3):365-370. doi: 10.1513/AnnalsATS.201706-426OC. PMID: 29345970; PMCID: PMC5946501.

    En los pacientes con bronquiectasias no FQ, es bien conocido el papel que desempeña la infección por Pseudomonas aeruginosa (PA), en términos de una mayor gravedad y una peor evolución de la enfermedad, mientras que otros patógenos, como Hemophilus influenzae, se han asociado a una enfermedad menos grave. Sin embargo, aunque es frecuente el aislamiento de Staphylococcus aureus (SA) en las secreciones respiratorias de pacientes con bronquiectasias no FQ, hay pocos datos recogidos en la bibliografía sobre la implicación clínica de este patógeno en los pacientes con bronquiectasias. Algunos estudios han relacionado el aislamiento de SA con formas más graves de la enfermedad, e incluso se ha relacionado con la posibilidad de un diagnóstico de fibrosis quística no conocida previamente o con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Sin embargo, no hay estudios que incluyan un número importante de pacientes que permitan sacar conclusiones.

    En este estudio se incluyó a los pacientes recogidos en el registro de bronquiectasias de EE. UU. (en el que constan datos de 13 centros diferentes del país especializados en bronquiectasias), comparando los datos de gravedad y pronóstico a corto plazo de aquellos pacientes con aislamiento de SA en las secreciones respiratorias y aquellos que no presentaban aislamiento de dicho patógeno. Tras dar el consentimiento, los pacientes fueron incluidos en el registro, siendo recogidos datos demográficos, clínicos, de laboratorio, microbiológicos, función pulmonar, datos de imagen e información sobre el tratamiento recibido. El registro se inició en el año 2008 y los pacientes fueron seguidos anualmente durante todo el tiempo en que consintieron continuar participando en el mismo. En el momento de realizar el análisis se habían registrado 1.467 pacientes en total.

    Para el propósito de este estudio, solo se analizaron aquellos pacientes que tenían al menos recogido un esputo en el periodo basal (entre dos años previos a la inclusión en el registro y 90 días tras la inclusión). Los pacientes fueron divididos en tres cohortes según los cultivos de esputo en el momento de ser incluidos en el registro: 1.- Cohorte de SA, si en alguno de los cultivos basales se aislaba este patógeno. 2.- Cohorte de pacientes con aislamientos de PA, Burkholderia y/o Stenotrophomonas, pero sin aislamiento de SA. 3.- Cohorte de pacientes en los que no había aislamientos de PA, Burkholderia, Stenotrophomonas ni SA. Los pacientes con SA fueron subdivididos según aislamiento de SA resistente a la meticilina (MRSA) y SA sensible a la meticilina (SAMS). Se incluyó solamente a aquellos pacientes que tuvieron un periodo de seguimiento de al menos tres años, y se excluyó a aquellos que no cumplían criterios de inclusión en ninguna de las tres cohortes. Fueron excluidos también aquellos pacientes con diagnóstico de fibrosis quística (FQ).
    Se incluyó finalmente en el estudio a 830 pacientes, de los cuales 681 (82 %) eran mujeres, siendo la edad media global de la muestra de 64 + 14 años. El valor medio de FEV1 de los pacientes incluidos fue de 70 + 22, y en el 67 % de los pacientes se registró al menos una exacerbación en los dos años previos a la inclusión en el registro. Cabe destacar que en el 59 % de los pacientes se aislaron micobacterias no tuberculosas en los dos años previos a la inclusión en el registro.

    Entre los 830 pacientes incluidos en el estudio, 94 (11,3 %) tuvieron aislamiento de SA al menos durante el periodo basal, de los cuales 32 (34 %) tenían al mismo tiempo aislamiento de PA, Stenotrophomonas y/o Burkholderia. En la cohorte 2 se incluyó a 299 pacientes, en 272 de los cuales se aisló PA, en 39, Stenotrophomonas y en dos, Burkholderia, coincidiendo en algún paciente más de un patógeno de forma simultánea.

    La sensibilidad a los antimicrobianos estaba disponible en 67 de los pacientes en los que se aisló SA, observándose en 22 (33 %) al menos un aislamiento de MRSA. No hubo diferencias significativas entre los pacientes en los que se aisló MRSA vs. MSSA en relación con la distribución por sexo, edad de inclusión en el registro, edad al diagnóstico, historia de tabaquismo, número de exacerbaciones en el periodo previo de dos años o valor de FEV1 prebroncodilatador.
    Los pacientes con aislamiento de SA eran más frecuentemente varones en comparación con aquellos sin aislamiento de patógenos Gram negativos, pero la edad en el momento de inclusión en el registro y la edad al diagnóstico de bronquiectasias fue similar al resto de las cohortes incluidas. En relación con las exacerbaciones, era más probable que los pacientes con aislamientos de SA tuvieran exacerbaciones durante los dos años anteriores a la inclusión en el registro, y tenían un valor de FEV1 prebroncodilatador más bajo que la cohorte de pacientes en los que no se había aislado ninguno de los patógenos descritos.

    De los 94 pacientes en los que se objetivó crecimiento de SA en el momento basal, 43 (46 %) tenían datos de al menos un cultivo disponible en el seguimiento. De estos 43 pacientes, 22 (51 %) tuvieron aislamiento de SA al menos en una ocasión.

    Aquellos pacientes en los que se aisló SA en el periodo basal tuvieron una media de exacerbaciones y hospitalizaciones de valor intermedio entre aquellos sin aislamiento de los patógenos mencionados y aquellos con aislamiento de patógenos Gram negativos. En el análisis multivariante se objetivó, tras ajustar por las características de los pacientes y la duración de tiempo entre la visita basal y la primera visita de seguimiento, que no había diferencias significativas en la evolución entre aquellos pacientes con aislamiento de SA y aquellos en los que no había crecimiento de ninguno de los patógenos indicados para el número de exacerbaciones (OR:1,20 -IC95 % 0,82-1,76), en el número de hospitalizaciones (OR: 0,98 -IC95 % 0,49-1,98) ni el valor medio de FEv1 (RR: -0,06 IC95 % -0,17-0,06). No se observaron tampoco diferencias en estos parámetros entre pacientes con aislamiento de MRSA o SAMS, aunque dado el escaso número de pacientes es posible que la muestra no tenga un poder suficiente para detectar estas diferencias.

    Realizando el mismo análisis excluyendo a los 32 pacientes con SA que también tenían aislamientos de PA, Stenotrophomonas o Bulkholderia, los resultados fueron similares a los ya presentados.

    En mi opinión, este estudio trata de dar respuesta a la implicación clínica que puede tener el aislamiento de SA en las secreciones respiratorias de los pacientes con bronquiectasias no FQ, tratando de relacionar esta implicación clínica con la que presentan los pacientes con aislamiento de patógenos Gram negativos y con los pacientes son aislamientos de estos patógenos ni de SA. El estudio se realiza con los datos del registro americano de bronquiectasias, si bien el número de pacientes con aislamiento de SA es pequeño y, dada la escasa muestra, es posible que no se puedan sacar conclusiones al respecto. Por otra parte, al dividir entre pacientes con MRSA y pacientes con SAMS, los autores no encuentran diferencias en la evolución clínica, lo que difiere de forma importante de los resultados que se obtienen en la mayor parte de series de pacientes con FQ, en los que el aislamiento de MRSA implica una forma de enfermedad más grave. Esto podría indicar el escaso poder del estudio para poner de manifiesto esta diferencia, si bien también podría llevar a la conclusión de no poder extrapolar en algunos casos los resultados en pacientes con FQ en relación con lo que puede ocurrir o puede ser necesario en pacientes con bronquiectasias no FQ.

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, al tratarse de un registro de pacientes que son atendidos en centros especializados en bronquiectasias, y además son pacientes que con una frecuencia elevada han tenido aislamientos de micobacterias no tuberculosas, por lo que es posible que no sea una muestra representativa de lo que ocurre en los pacientes de EE. UU. que tienen bronquiectasias. Por otra parte, los cultivos se han recogido siguiendo criterios clínicos, y en ningún caso con fines de realizar el registro de forma reglada. Si los cultivos se hubieran recogido de forma protocolizada, se podrían haber detectado SA más frecuentemente y, además, es posible que algunos pacientes en los que se han considerado aislamientos transitorios pudieran haberse considerado casos de infección bronquial crónica en caso de que la recogida se hubiera realizado de forma protocolizada. Por otra parte, se han perdido muchos pacientes en el seguimiento, lo que dificulta la posibilidad de extraer conclusiones.

    Como conclusión, en este estudio se analizó a 830 pacientes incluidos en el registro de bronquiectasias de EE. UU. Se aisló SA en el 11 % de los sujetos en el periodo basal y aproximadamente un tercio de esos aislamientos fueron MRSA. Los pacientes con aislamientos de SA tenían mayor número de exacerbaciones en el año previo a la inclusión, y el valor de FEV1 era más bajo en relación con los pacientes que no tenían aislamientos de PA, Stenotrophomonas y/o Burkholderia. Durante el periodo de seguimiento , tras ajustar en función de las características de los pacientes, no hubo diferencias significativas en la tasa de caída del FEV1 ni la frecuencia de exacerbaciones u hospitalizaciones entre los sujetos con aislamiento de SA y aquellos en los que no se aisló ninguno de los patógenos mencionados. Estos resultados sugieren que, en pacientes con bronquiectasias, el aislamiento de SA puede ser un marcador de enfermedad más grave en situación basal, pero en el seguimiento de los pacientes con aislamiento de SA no se ha observado una mayor gravedad de la enfermedad.

    Gao YH, Abo Leyah H, Finch S, Lonergan M, Aliberti S, De Soyza A, Fardon TC, Tino G, Chalmers JD. Relationship between Symptoms, Exacerbations, and Treatment Response in Bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 15;201(12):1499-1507. doi: 10.1164/rccm.201910-1972OC. PMID: 32097051.

    De forma habitual en los pacientes con bronquiectasias, las guías consideran como dos objetivos independientes la prevención de las exacerbaciones y la reducción de los síntomas diarios, prestando siempre mucha más atención al primero de los objetivos. En este estudio, los autores plantean la hipótesis de que los pacientes que tienen más síntomas diarios podrían experimentar un mayor número de exacerbaciones y, de esta manera, mejorar esa carga de síntomas podría reducir el número de agudizaciones. No hay estudios previos en pacientes con bronquiectasias que hayan investigado si aquellos pacientes con mayor carga de síntomas diarios podrían constituir una población con mayor probabilidad de tener exacerbaciones y que, por tanto, podrían beneficiarse de un tratamiento dirigido a reducir la carga de síntomas diarios.

    Se trata de un estudio prospectivo observacional realizado en dos hospitales de Escocia entre 2012 y 2016. La carga de síntomas se midió mediante el cuestionario SGRQ. Los pacientes fueron divididos en tres grupos según la carga de síntomas: alta carga de síntomas (>70), carga moderada (40-70) y baja carga de síntomas (<40). La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante el índice BSI (bronchiectasis severity index). El objetivo primario del estudio fue valorar la relación entre los síntomas diarios y las exacerbaciones a los 12 meses de la visita basal y el objetivo secundario, valorar el tiempo hasta la primera exacerbación. Se incluyó en el estudio a 333 pacientes estables clínicamente. La mediana de edad fue de 68 años (60-74), el 63 % eran mujeres y la mediana de FEV1 y SGRQ fue del 72 % (50-90) y 59,8 % (40,1-79,8), respectivamente. La mayor parte de los pacientes presentaban bronquiectasias idiopáticas (47,7 %) y de origen posinfeccioso (18,6 %). En el 13,9 % de los pacientes, se aisló Pseudomonas aeruginosa en esputo en situación basal. En relación con la carga de síntomas, el 24,6 % tenían baja carga, el 38,1 %, carga moderada y el 37,2 %, carga elevada de síntomas. Los pacientes con alta carga de síntomas tenían un valor más elevado de IMC, FEV1% más bajo, mayor número de exacerbaciones en el año previo, mayor gravedad de las bronquiectasias según el índice BSI y mayor frecuencia de aislamientos de P. aeruginosa, H. influenzae y M. catarrhalis en relación con pacientes con carga de síntomas moderada o baja. Los síntomas basales fueron buenos predictores del riesgo de exacerbación en el seguimiento. La mediana de exacerbaciones por paciente/año en el año de seguimiento fue de 2 (0-4),1 (0-2) y 1 (0-1) según carga de síntomas alta, moderada o baja. Los resultados del análisis univariante y multivariante evaluaron la relación entre los síntomas según el cuestionario SGRQ y el riesgo de exacerbaciones, hospitalizaciones y tiempo hasta la primera exacerbación. Se observó que el cuestionario SGRQ fue un predictor significativo de futuras exacerbaciones con RR: 1,1 (IC 95 % 1,03-1,17; p=0,005) por cada incremento de 10 puntos en el SGRQ, y riesgo de hospitalizaciones RR: 1,19 (IC 95 % 1,02-1,35; p=0,03), con una clara tendencia a disminuir el tiempo hasta la primera exacerbación. Cuando el punto de corte se puso en >70, se asoció significativamente con un mayor riesgo de exacerbaciones, RR:2,33 (IC 95 % 1,61-3,37; p<0,001), riesgo de hospitalizaciones, RR: 6,88 (IC 95 % 2,59-17,73; p<0,001), y un tiempo más corto hasta la primera exacerbación, HR 1,41 (IC 95 % 0,99-2,02; p=0,06), comparado con pacientes con menos síntomas. El riesgo elevado de los pacientes muy sintomáticos se mantuvo después de ajustar según diferentes variables de confusión en lo que se refiere al riesgo de exacerbaciones y hospitalizaciones, pero no en relación con el tiempo hasta la primera exacerbación. La relación entre los síntomas y el riesgo de exacerbaciones no se vio afectada por la gravedad de la enfermedad, medida tanto por el valor de FEV1% como por el valor de BSI.
    En relación con el significado de la mejoría de la carga de síntomas, se realizó también junto con este estudio un análisis post hoc de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, para valorar los resultados del uso de manitol en polvo seco. Se incluyó a 380 pacientes que tenían recogida la puntuación del SGRQ. El cuestionario SGRQ fue un predictor significativo de futuras exacerbaciones, con RR: 1,09 (IC 95 % 1,02-1,17; p=0,02), en relación con el incremento de 10 puntos en la puntuación, y una mayor carga sintomática se asoció con un tiempo más corto hasta la primera exacerbación, HH: 1,09 (IC 95 % 1,02-1,15; p=0,009), tras ajustar por variables de confusión. Los autores observaron también que los pacientes con mayor carga sintomática experimentaban más exacerbaciones, tanto en el grupo de gravedad leve como moderada o grave, según el BSI.

    Al comparar el uso de manitol inhalado con el grupo de control no hubo beneficio en la tasa de exacerbaciones en pacientes con baja y moderada carga sintomática. Sin embargo, hay una clara tendencia a una reducción de las exacerbaciones en favor del tratamiento con manitol inhalado en pacientes con alta carga sintomática. En estos pacientes con alta carga sintomática, el 32,7 % en el grupo de manitol inhalado no tuvo exacerbaciones, en comparación con el 14,6 % en el grupo de control (RR: 2,84; IC 95 % 1,4-5,76 p=0,003). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en aquellos con baja y moderada carga de síntomas. También se observó en este grupo con alta carga sintomática un mayor tiempo hasta la primera exacerbación en relación con el grupo de control (193 días vs. 118 días; HR: 0,56 IC 95 % 0,40-0,77 p<0,001), mejorando de forma significativa la puntuación del SGRQ en los de alta carga sintomática en relación con el tratamiento con manitol respecto al control.

    En mi opinión, el estudio es muy interesante y pone de manifiesto la relación entre la presencia de síntomas diarios y el riesgo de exacerbación. De forma habitual, las guías terapéuticas en bronquiectasias han basado la eficacia en la incorporación del arsenal terapéutico disponible (uso de macrólidos, antibióticos nebulizados, etc.), y fundamentalmente en la reducción de las exacerbaciones, teniendo en cuenta con menor frecuencia el alivio sintomático. En el estudio se pone de manifiesto la importancia de aliviar esta carga de síntomas diarios. De esta manera, tal como hipotetizaban los autores al inicio del estudio, se conseguiría reducir el número de exacerbaciones.

    En este sentido, y con el fin de mejorar la sintomatología de estos pacientes, los autores hacen un análisis post hoc sobre el uso de manitol en polvo seco, y demuestran que en los pacientes muy sintomáticos y con mayor riesgo de exacerbaciones, el uso de manitol consiguió disminuir las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes con alta carga sintomática basal.

    Este es, por tanto, el primer estudio que demuestra que, en los pacientes con bronquiectasias, una alta carga de síntomas, medida mediante el cuestionario SGRQ, se asocia con un aumento del riesgo de exacerbaciones y son pacientes, además, en los que disminuye también el tiempo hasta la primera exacerbación. Los autores observan que con el uso de manitol inhalado, los pacientes con bronquiectasias que tienen una mayor carga sintomática experimentan menos exacerbaciones, una mejoría de los síntomas y un mayor tiempo hasta la primera exacerbación cuando son tratados con manitol en relación con el grupo de control. Por lo tanto, es importante plantear como objetivo la mejoría de los síntomas diarios, lo que redundará en un descenso de las exacerbaciones, debiendo tenerse en cuenta que los pacientes más graves van a necesitar un tratamiento multimodal.

    Rademacher J, Dettmer S, Fuge J, Vogel-Claussen J, Shin HO, Shah A, Pedro PI, Wilson R, Welte T, Wacker F, Loebinger MR, Ringshausen FC. The Primary Ciliary Dyskinesia Computed Tomography Score in Adults with Bronchiectasis: A Derivation und Validation Study. Respiration. 2021 Apr 23:1-11. doi: 10.1159/000514927. Epub ahead of print. PMID: 33895745.

    La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad genética que produce una alteración en el aclaramiento mucociliar, que da lugar al desarrollo de bronquiectasias. Un diagnóstico precoz y un tratamiento apropiado pueden evitar complicaciones a largo plazo y el desarrollo de bronquiectasias más graves. La tomografía computarizada (TAC) se considera hoy la prueba de referencia para establecer el diagnóstico de bronquiectasias, pero además el patrón visible en el TAC puede orientar a diferentes etiologías. En el caso de la DCP, los pacientes presentan típicamente una mayor prevalencia de bronquiectasias en lóbulos medios e inferiores, y es más frecuente la aparición de patrón de árbol en brote y tapones de moco que producen atelectasias, mientras que pacientes con otras etiologías presentan con mayor frecuencia bronquiectasias en lóbulos superiores con cambios fibróticos y enfisema en el parénquima pulmonar.

    El objetivo de este estudio fue desarrollar un score utilizando el TAC de tórax, con el fin de basar la predicción de DCP en los hallazgos de la imagen radiológica. Este score podría servir para realizar un reconocimiento precoz de esta entidad y, así, realizar los estudios complementarios para confirmar el diagnóstico, optar por un manejo apropiado y prevenir el daño pulmonar.

    Se incluyeron en el estudio todos los pacientes entre 18 y 75 años que acudieron entre 2011 y 2017 al centro especializado de bronquiectasias de Hannover, donde se hizo el estudio. Solo se incluyeron aquellos pacientes con diagnóstico de bronquiectasias por TAC, habiéndose realizado los estudios complementarios recomendados en las guías de práctica clínica para llegar a un diagnóstico etiológico. Los pacientes fueron diagnosticados de DCP de acuerdo con las guías de la European Respiratory Society y/o la American Thoracic Society.

    La cohorte de derivación del Hospital de Hannover incluyó a 121 pacientes, 46 con el diagnóstico de DCP, de los cuales 41 tenían un diagnóstico definitivo y 5 un diagnóstico altamente probable. Se realizaron test genéticos en 36 pacientes. En el análisis univariante se observaron diferencias significativas entre pacientes con diagnóstico de DCP y aquellos pacientes con otras etiologías en las siguientes características: presencia de atelectasia o resección previa del lóbulo medio o inferiores (p<0,001), presencia de tapones de moco (p=0,031), predominio de las bronquiectasias en lóbulos medios o inferiores (p=0,001), patrón de árbol en brote (p<0,001) y ausencia de cambios fibróticos o enfisema (p<0,001). Todas estas variables fueron introducidas en un modelo multivariante.

    De las cinco variables significativas en el análisis univariante, el mejor modelo de regresión logística incluyó cuatro rasgos significativos. La presencia de cada rasgo contribuyó al score final con puntuaciones entre 2 y 3, tras ajustar por el coeficiente de regresión. En orden de importancia (basado en la correspondiente odds ratio), estos rasgos fueron la ausencia de fibrosis o enfisema (3 puntos), el predominio de bronquiectasias en lóbulos medios y lóbulos inferiores (2 puntos), el patrón de árbol en brote (2 puntos) y la historia de atelectasia o resección de lóbulo medio o inferiores (2 puntos).

    El score fue más elevado en pacientes con DCP (7,83 + 1,5), con una mediana de 9 (IQR 7-9), que en pacientes sin DCP (4,25 + 2,25), con una mediana de 4 (IQR 3-6) (p<0,004). La capacidad discriminante del modelo (AUB) fue de 0,90 (IC95% 0,85-0,96 p<0,001). La mayor sensibilidad y especificidad (del 83 % en ambos casos) fue en el punto de corte > 6 puntos. Teniendo en cuenta solamente a aquellos pacientes sin situs inversus, el AUB fue de 0,90, con una sensibilidad del 84 % y una especificidad del 83 %.

    La validación externa se realizó con la cohorte del Royal Brompton Hospital, que incluyó a 86 pacientes con DCP y 86 pacientes con diagnóstico diferente a DCP. El score fue significativamente más elevado en pacientes con DCP (4,28 + 2.26), con una mediana de 5 (IQR 2-7) 8p<0,001). En el análisis de las curvas ROC se confirmó la utilidad del score con AUB 0,79 (IC95% 0,73-0,86). Con el punto de corte > 6 puntos, la sensibilidad fue del 74 % y la especificidad, del 73 %. Teniendo en cuenta solamente los pacientes sin situs inversus, el AUB fue de 0,81, con una sensibilidad del 79 % y una especificidad del 73 %. Para estimar la probabilidad de DCP, teniendo en cuenta una cohorte de 349 pacientes, el AUB fue de 0,84, con una sensibilidad del 77 % y una especificidad del 77 %. En el subgrupo de pacientes sin situs inversus (n=301), el AUB fue del 0,84, con una sensibilidad del 79 % y una especificidad del 77 %.

    Sobre la base de estos resultados, se puede calcular la probabilidad de DCP con una calculadora (www.mdcalc.com) (precisa su aceptación), que se puede utilizar citando el artículo. La estratificación de la probabilidad de diagnóstico de DCP quedaría como baja probabilidad (0-4 puntos, riesgo 0-7 %), probabilidad intermedia (5-6 puntos, riesgo 31-39 %) y alta probabilidad (>6 puntos, riesgo >50 %). Los autores proponen una aproximación en dos tiempos basada en los hallazgos del TAC en pacientes adultos con bronquiectasias. Se valoraría en primer lugar la existencia de situs inversus y, en aquellos pacientes que no tienen situs inversus, se debe calcular el score. Los pacientes con score > 6 puntos deben ser enviados para realizar un despistaje completo de DCP.

    En mi opinión, el estudio tiene mucho interés, ya que el diagnóstico de DCP no es infrecuente y en muchos centros, incluso con unidades monográficas de bronquiectasias, no se realizan los estudios pertinentes para llegar a hacer este diagnóstico. Por otra parte, no debería emplearse toda la batería de estudio de DCP en todos los pacientes con bronquiectasias, y tener un score que permita establecer una selección de pacientes a los que sí deberíamos realizar la batería completa permitiría optimizar recursos y llegar a un diagnóstico más preciso en estos pacientes, lo que puede redundar en una disminución de complicaciones y evitar el desarrollo de bronquiectasias graves.

    Los test genéticos cada vez se consideran más frecuentemente como un paso precoz en el diagnóstico, pero hay que tener en cuenta que son caros y solo deben utilizarse cuando exista una alta probabilidad del diagnóstico de DCP. Por tanto, los profesionales clínicos podrían utilizar el score DCP-TAC, junto con otros datos clínicos, en pacientes con bronquiectasias con el fin de identificar aquellos pacientes que deben ser enviados a un centro especializado para realizar los estudios genéticos oportunos. Conocer de forma precoz la etiología de las bronquiectasias y, en particular, establecer de forma precoz el diagnóstico de DCP, tiene importancia de cara a utilizar algunas terapias como azitromicina, suelo salino hipertónico nebulizado e inhibidores de los canales epiteliales de sodio, haciendo especial énfasis en la fisioterapia, la rehabilitación, el tratamiento de las complicaciones de vías altas y el consejo sobre fertilidad.

    En conclusión, el score DCP-TC aporta la primera referencia validada externamente para ayudar al personal clínico a identificar a adultos con bronquiectasias secundarias a DCP, pero se requiere una validación prospectiva antes de que pueda ser recomendada su utilización en la práctica clínica. El score puede mejorar el reconocimiento de esta rara e infradiagnosticada enfermedad y permitir identificar a pacientes que puedan ser enviados para realizar los test diagnósticos.

    Martínez-García MÁ, Oscullo G, Barreiro E, Cuenca S, Cervera A, Padilla-Galo A, de la Rosa D, Navarro A, Giron R, Carbonero F, Castro Otero M, Casas F. Inhaled Dry Powder Antibiotics in Patients with Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis: Efficacy and Safety in a Real-Life Study. J Clin Med. 2020 Jul 21;9(7):2317. doi: 10.3390/jcm9072317. PMID: 32708262; PMCID: PMC7408283.

    El uso de antibióticos por vía inhalada en pacientes con fibrosis quística (FQ) y bronquiectasias no FQ es una práctica clínica llevada a cabo cada vez con mayor frecuencia. En general, se utilizan preparados para nebulización, si bien han aparecido en los últimos años en el mercado varios dispositivos para administrar los antibióticos inhalados en polvo seco. Las ventajas de esta forma de administración parecen claras (dispositivos más pequeños y transportables, fáciles de limpiar, administración más rápida, mayor depósito pulmonar y mayor familiaridad con estos dispositivos al ser utilizados de forma habitual en la administración de broncodilatadores), y en el último año se ha añadido la ventaja que aporta la sustitución de la vía nebulizada por la vía inhalada con el fin de evitar la generación de aerosoles.

    Los objetivos del estudio fueron analizar la eficacia y seguridad del tratamiento con colistina y tobramicina en formulaciones de polvo seco en pacientes con bronquiectasias e identificar el perfil de pacientes más susceptibles de sufrir efectos adversos que motiven la retirada del fármaco.

    Se realizó un estudio multicéntrico de cohortes histórico de pacientes con bronquiectasias no FQ. Se incluyó a pacientes mayores de 18 años, con un diagnóstico de bronquiectasias realizado por TAC y que hubieran recibido al menos una dosis del antibiótico inhalado, independientemente de la indicación que motivó su utilización. No se excluyó a ningún paciente al plantearse un estudio en la vida real que pudiera optimizar la aplicabilidad clínica de los resultados obtenidos.

    Se recogieron datos basales (datos generales, antropométricos, clínica, etiología, función pulmonar, microbiología, radiología y evolución). Los datos fueron recogidos mediante un protocolo estandarizado. Se recogieron datos del inicio y fin del tratamiento, dosis, tipo, efectos adversos, razón para la retirada y efectividad clínica y microbiológica. Tanto a los pacientes como al personal se les entregó un cuestionario para evaluar si se habían leído las instrucciones sobre el uso del dispositivo y la información sobre los posibles efectos adversos y cómo manejarlos. Se recogieron datos microbiológicos y el número de exacerbaciones en el año anterior al inicio del tratamiento con el inhalador de polvo seco y en el año siguiente al comienzo del mismo. Se realizó un análisis semicuantitativo de los cultivos microbiológicos, y se consideró positivo un resultado superior o igual a 103 UFC. La infección bronquial crónica (IBC) se definió de acuerdo con la guía española de bronquiectasias.

    Finalmente, participaron 33 centros de España que incluyeron a 172 pacientes, de los cuales ocho no fueron válidos para el análisis, por lo que finalmente solo se analizó a 164 pacientes. Recibieron colistina 141 (86 %), y 23 (14 %) fueron tratados con tobramicina. La edad media fue de 65,7 + 14,4 años y el 47 % eran varones. La etiología en el 33 % de los casos fue posinfecciosa, y en el 26 % fue de origen idiopático. Se observó en el 37 % de los casos una asociación con EPOC y en el 20,6 %, con asma. Presentaban bronquiectasias quísticas el 28,7 % de los pacientes. El valor medio de FEV1% fue del 52,2 %. En el 86 % de los pacientes se objetivó IBC por Pseudomonas aeruginosa (PA). El 65,1 % de los pacientes habían recibido previamente tratamiento con antibióticos inhalados, el 94,3% recibían broncodilatadores, el 61,4 % esteroides inhalados y el 63 % recibían tratamiento con macrólidos. El valor medio de FACED fue de 3,7 + 1,6 y, de EFACED, 4,7 + 2,1. Se aislaron hongos en el 18,2 % de los pacientes y micobacterias atípicas en el 7,4 %. El número de exacerbaciones en el año previo a la prescripción de antibióticos inhalados fue de 1,9 + 1,9 y el número de hospitalizaciones en el año previo fue de 0,73 + 1,25.

    En relación con el tiempo de tratamiento con antibióticos inhalados mediante un dispositivo de polvo seco, la media de tratamiento fue de 6 + 6,5 meses (1-30 meses). El motivo más frecuente de prescripción fue la IBC por PA (86 % de los pacientes). La primera dosis del antibiótico fue administrada en el hospital en el 81,1 % de los pacientes, y la gran mayoría de los centros declararon que habían informado a sus pacientes sobre los posibles efectos secundarios (fundamentalmente tos) y cómo manejar dichos efectos adversos. Se observó al menos un efecto secundario en el 54,2 % de los pacientes, y el 24,4 % tuvieron que interrumpir el tratamiento como resultado del efecto adverso (tos en 84 % de los pacientes).

    Al analizar la eficacia hubo una reducción significativa del número de exacerbaciones tanto no graves (1,9 + 1,9) vs. (1,77 + 1,9) (p=0,023) como graves (0,73 + 1,2) vs. (0,33 + 0,7) (p<0,001), comparando el año previo con el posterior al inicio del tratamiento con antibióticos inhalados. Se observó una reducción similar en el porcentaje de pacientes definidos como exacerbadores (al menos dos exacerbaciones o al menos una hospitalización en el año previo) (45 % vs. 20 %)(p<0,001).

    Desde el punto de vista microbiológico, el porcentaje de pacientes con IBC disminuyó de forma significativa en el caso de PA (81 % vs. 52 %) (p<0,001) y del 29,4 % vs. 10 % en el caso de otros microorganismos potencialmente patógenos (p<0,001). No se observaron cambios en el porcentaje de pacientes con hongos o micobacterias no tuberculosas (18,2 % vs. 16,3 %) (p=0,84) y (7,4 % vs. 6,2 %) (p=0,49). Hubo un descenso similar en el porcentaje de pacientes que producían > 30 ml/d de esputo (31,6 % vs. 19 % p=0,01) o esputo mucopurulento o purulento (55 % vs. 29 %) (p<0,001). No hubo diferencias en el grado de disnea ni en el daño de la función pulmonar (disnea 1,5 + 1,1 vs. 1,48 + 1,2) (p=0,67) y FEV1% (52,2 + 8,9 %) vs. (53,8 + 8,7 %) (p=0,38). No hubo diferencias en la eficacia entre colistina y tobramicina.

    Se suspendió el tratamiento en el 24,4 % de los pacientes, en el 84 % de los casos debido a la presencia de tos. Los pacientes que precisaron retirar el antibiótico eran pacientes más graves, llevaban más tiempo de evolución desde el inicio de los síntomas, habían tenido tos con más frecuencia previamente o mayor dificultad en el manejo del dispositivo, se había administrado con menos frecuencia la primera dosis en el hospital y era más frecuente que no hubieran sido instruidos sobre el uso del dispositivo. De todas estas variables, la primera dosis fuera del hospital (OR: 1,7), el diagnóstico previo de EPOC (OR:2,3), la ausencia de instrucción sobre el dispositivo (OR: 3,8) y la tos previa (OR:2,7) se asociaron de forma independiente con la retirada del fármaco. No hubo relación entre la retirada del fármaco y la edad, el sexo o el tratamiento previo.

    Los pacientes que recibieron colistina presentaban una proporción más baja de retirada del tratamiento (20 vs. 27 % p=0,042), menos dificultad para utilizar el dispositivo y menor proporción de resistencias a PA (3 % vs. 22 %; p=0,001) frente a aquellos en tratamiento con tobramicina.

    Según los resultados del estudio, la prescripción de antibiótico en polvo seco se realiza a pacientes con IBC por PA que ya han recibido tratamiento con un antibiótico nebulizado (el más frecuente, colistina). Este tratamiento es efectivo para reducir el número y la gravedad de las exacerbaciones, la purulencia y la cantidad de esputo y la carga microbiológica. La tos es el efecto adverso más frecuente y se asoció a pacientes que tenían previamente tos o que padecían EPOC, así como a aquellos que hacían un manejo inadecuado del dispositivo. El fármaco tuvo que ser retirado en una cuarta parte de los casos, habitualmente en relación con tos persistente.

    Aunque el estudio no es un ensayo clínico aleatorizado, muestra tanto la eficacia como la seguridad de los antibióticos en polvo seco en pacientes con bronquiectasias. Se observó una reducción después de su administración en el número y la gravedad de las exacerbaciones y en la purulencia y la cantidad de esputo. No se observaron cambios, sin embargo, en el grado de disnea ni en la función pulmonar, siendo estos resultados similares a los observados en pacientes con FQ.

    Los autores describen algunas fortalezas en el estudio al considerar que se trata del primer estudio en la vida real sobre el uso de antibióticos inhalados con dispositivo de polvo seco, con una amplia representación de los centros especializados del país. La principal limitación es que no se trata de un ensayo clínico, aunque sus resultados positivos dan fuerza a la idea del efecto y la seguridad de los inhaladores de polvo seco (especialmente colistina y tobramicina) en los pacientes con bronquiectasias no FQ. Otra limitación que destacan los autores es la ausencia de datos de calidad de vida y que pocos pacientes estaban en tratamiento con tobramicina, lo que significa que los resultados de comparación entre tobramicina y colistina deben valorarse con precaución.

    En mi opinión, ponen de manifiesto la utilidad, eficacia y seguridad de los antibióticos inhalados con dispositivos de polvo seco, siendo su utilidad probablemente mayor en aquellas circunstancias en las que se intente evitar la dispersión de aerosoles. En cualquier caso, en los pacientes con bronquiectasias e infección bronquial crónica, los antibióticos por vía nebulizada siguen siendo los más utilizados, ya que hay muchos estudios en la literatura científica que apoyan ampliamente su eficacia y seguridad. Aunque en este caso no se trata de un ensayo clínico, sí que es un estudio en la vida real en el que se demuestra la eficacia y seguridad de la utilización de antibióticos inhalados con dispositivos de polvo seco en pacientes con infección bronquial crónica por PA, que ha sido la indicación principal del estudio, aunque en una pequeña proporción se han incluido pacientes con IBC por otros microorganismos potencialmente patógenos. Los autores demuestran la efectividad de estos fármacos en el descenso del número y la gravedad de las agudizaciones, la purulencia y la cantidad de esputo y la carga microbiológica. La tos es el efecto adverso que se describe con mayor frecuencia, siendo más frecuente en pacientes que han tenido tos previamente o pacientes diagnosticados de EPOC. Se destaca también la importancia de una buena educación e instrucción sobre el uso del dispositivo y la forma de inhalar el fármaco, y se observa un mayor número de efectos secundarios en aquellos pacientes que no habían sido instruidos en el correcto manejo del mismo y en la forma de aliviar los efectos secundarios (especialmente la tos) derivados del tratamiento. Se tuvo que retirar el fármaco en una cuarta parte de los pacientes de forma habitual por tos persistente.

    Bedi P, Cartlidge MK, Zhang Y, Turnbull K, Donaldson S, Clarke A, Crowe J, Campbell K, Graham C, Franguylan R, Rossi AG, Hill AT. Feasibility of shortening intravenous antibiotic therapy based on bacterial load- a proof of concept randomised controlled trial. Eur Respir J. 2021 Jun 10:2004388. doi: 10.1183/13993003.04388-2020. Epub ahead of print. PMID: 34112732.

    En general, las guías de tratamiento de las bronquiectasias (BTS y ERS) recomiendan en las exacerbaciones tratamiento antibiótico intravenoso durante 14 días. El objetivo de este estudio fue valorar si es posible disminuir el tiempo de tratamiento antibiótico de la exacerbación de bronquiectasias, si bien los autores plantean la hipótesis de que, aunque se puede reducir el tiempo de tratamiento a partir del estudio de la carga bacteriana, sería más adecuado mantener el tratamiento durante 14 días.

    En el estudio se incluyó a pacientes con exacerbación de bronquiectasias (BQ) que precisaron tratamiento antibiótico intravenoso según la guía de la BTS, siendo meropenem el antibiótico utilizado en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados en dos brazos para recibir 14 días de tratamiento antibiótico (47 pacientes) o seguir un tiempo de tratamiento en función de la carga bacteriana que se valoraba los días 0, 7, 10, 14 y 21 (43 pacientes). En el grupo guiado por la carga bacteriana, el antibiótico se suspendía el día 7 si la carga bacteriana era menor de 106 ufc/ml, y si estaba por encima de ese valor, se repetía el día 10 para valorar nuevamente la posible suspensión del antibiótico.

    Como parámetros evolutivos se valoraron el tiempo hasta la siguiente exacerbación que requiriera tratamiento antibiótico intravenoso y la proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento de forma precoz en el grupo guiado por la carga bacteriana. Otros objetivos analizados fueron la recuperación clínica en el día 21 (según cuestionarios de calidad de vida), el valor de leucocitos, PCR, FEV1 y FVC a los 21 días, efectos secundarios de los antibióticos y cualquier episodio adverso secundario.

    Se incluyó en el estudio a 90 pacientes, que fueron aleatorizados a uno de los dos brazos del mismo (tratamiento antibiótico durante 14 días o duración del tratamiento guiada por la carga bacteriana). Todos los pacientes completaron el tiempo del estudio, todos realizaron fisioterapia dos veces al día durante la duración del mismo y todos recibieron meropenem 2 g tres veces al día. Ningún paciente del estudio necesitó ningún otro antibiótico durante la duración del estudio.

    En la valoración del objetivo primario, la mediana de tiempo hasta la siguiente exacerbación fue de 27,5 (12,5-60) días en el grupo que recibió tratamiento antibiótico durante 14 días y 60 (18-110) días en el grupo guiado por la carga bacteriana (p=0,003). En los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa (PA), la mediana de tiempo hasta la siguiente exacerbación fue de 24,5 días (16-58,5) en el grupo tratado durante 14 días y de 28 días (12,5-115,5) en el grupo guiado por la carga bacteriana (p=0,110). En aquellos pacientes colonizados por otros patógenos distintos de PA, la mediana de tiempo hasta la siguiente exacerbación fue de 31,5 días (12-75) en el grupo tratado durante 14 días y de 60 días (30-114) en el grupo guiado por la carga bacteriana (p=0,021).

    En un análisis de regresión de Cox, las variables independientes exploradas fueron el tratamiento durante 14 días, la colonización basal por PA, la carga bacteriana superior a 106 ufc/ml, el valor del BSI y la necesidad de hospitalización a raíz de la exacerbación, considerando que estas variables podían afectar al tiempo hasta la siguiente exacerbación. Como consecuencia, solamente la duración del tratamiento de 14 días se relacionó con un menor tiempo hasta la siguiente exacerbación (p=0,009). Clasificando la gravedad de las bronquiectasias según el BSI (Bronchiectasis Severity Index), era menos probable que los pacientes con bronquiectasias leves tuvieran exacerbaciones que aquellos con bronquiectasias graves (p=0,048). Sin tener en cuenta el BSI, se observa que era más probable que aquellos pacientes tratados durante 14 días tuvieran exacerbaciones que los que recibieron tratamiento en función de la carga bacteriana (p=0,012).

    SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO DE FORMA PRECOZ
    En el día 7, el 84 % (76/90) de los participantes tenían una carga bacteriana < 106 ufc/ml y podrían, por tanto, haber suspendido el tratamiento antibiótico de forma precoz. En el grupo de tratamiento guiado por la carga bacteriana, el 88 % (38/43) suspendieron el tratamiento antibiótico el día 8, y en el brazo de tratamiento de 14 días, el 81 % (38/47) podrían haber suspendido el tratamiento antibiótico, pero se continuó de acuerdo con el protocolo del estudio. En el día 10, el 76 % (68/90) de los participantes tenían una carga bacteriana < 106 ufc/ml y podrían haber suspendido el tratamiento antibiótico de forma precoz. En el grupo guiado por la carga bacteriana, el 12 % restante (5/43) de los participantes que aún seguían con tratamiento tras la valoración de la carga del día 7 pudieron suspender el tratamiento antibiótico el día 11 por el descenso de la carga bacteriana.

    EXCERBACIONES TRAS UNA SEMANA DE SUSPENSIÓN DELTRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
    En el grupo de tratamiento de 14 días, siete de los 47 participantes tuvieron una exacerbación dentro de la semana siguiente a la suspensión del tratamiento antibiótico. En uno de ellos se aisló PA y en seis, se aislaron otros patógenos diferentes a PA. En el grupo de tratamiento guiado por la carga bacteriana, tres de los 43 participantes tuvieron una exacerbación la semana siguiente a la suspensión del tratamiento antibiótico, y en todos los participantes se aislaron patógenos distintos de PA. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p=0,222).

    RECUPERACIÓN EN EL DÍA 21
    En el grupo tratado durante 14 días, el 32 % tuvieron una recuperación completa, eb comparación con el 37 % del brazo de tratamiento más corto, no observándose diferencias significativas (p=0,598). En un análisis post hoc utilizando cuestionarios de calidad de vida (LCQ y SGRQ) en el grupo global, se observó una tendencia no significativa a la mejoría clínica el día 21 en el grupo tratado durante 14 días (79 %), en comparación con los que se trataron según la carga bacteriana (60 %) (p=0,056). Se observó una tendencia similar a la mejoría de la calidad de vida en el grupo de participantes con PA y en el grupo con otros patógenos distintos de PA, así como en el grupo tratado durante 14 días en relación con el grupo tratado según la carga bacteriana, pero sin diferencias significativas.

    CUANTIFICACIÓN MICROBIOLÓGICA DEL ESPUTO
    En el análisis microbiológico del esputo, se observó en el grupo tratado durante 14 días una reducción significativa de la carga bacteriana respecto al valor basal en los días 7 (p<0,0001), 10 (<0,0001) y 14 (p=0,008), pero no en el día 21 (p=0,061). En el grupo tratado según la carga bacteriana hubo una reducción significativa respecto al valor basal en los días 7 (p<0,0001), 10 (p<0,0001) y 14 (p=0,005), pero no en el día 21 (p=0,311). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en ninguno de los momentos de valoración de la carga bacteriana.

    En el grupo de pacientes colonizados por PA, en aquellos cuyo tratamiento duró 14 días hubo una reducción significativa de la carga bacteriana respecto a la basal los días 7 (p=0,004) y 14 (p=0,011), pero no en el día 21 (p=0,912). En el grupo tratado según la carga bacteriana hubo una reducción significativa de la misma el día 7 (p=0,003), pero no el día 14 (p=0,312) ni el día 21 (p=0,442). No hubo diferencias significativas en el análisis cuantitativo microbiológico del esputo entre los dos grupos en ninguno de los puntos de valoración.

    Dentro del grupo de pacientes colonizados por patógenos distintos de PA, en aquellos tratados durante 14 días, en comparación con la situación basal no hubo una reducción significativa de la carga bacteriana los días 7 (p=0,521), 14 (p=0,111) o 21 (p=0,731). En el grupo tratado durante menos de 14 días no hubo reducción significativa de la carga bacteriana en los días 7 (p=0,312), 14 (p=0,222) o 21 (p=0,924). No hubo diferencias significativas en el análisis cuantitativo microbiológico del esputo entre los dos grupos en ninguno de los puntos de valoración.
    No hubo cambios significativos de ninguno de los parámetros clínicos en ninguno de los dos grupos (leucocitos, PCR, FEV1, FVC ni parámetros del test de ejercicio). Tampoco hubo ningún episodio adverso que llevara a cambios o alteraciones del tratamiento con meropenem (mortalidad a 30 días, anafilaxia, cambio de antibiótico, rash, sepsis o resistencia al meropenem que condujera a un cambio del tratamiento antibiótico). Todos los pacientes pudieron completar el estudio según el protocolo de tratamiento.
    Los autores concluyen que guiar el tratamiento por el nivel de carga bacteriana es posible en la mayor parte de las exacerbaciones que requieren tratamiento antibiótico intravenoso. Hay una tendencia no significativa hacia una mejoría clínica superior el día 21 en el grupo tratado durante 14 días en relación con el grupo cuyo tratamiento fue guiado por la carga bacteriana pero, de forma paradójica, se observa un tiempo más prolongado hasta la siguiente exacerbación en el grupo de tratamiento guiado por la carga bacteriana. Se observó, además, que era más probable que tuvieran exacerbaciones aquellos con bronquiectasias graves y aquellos que recibieron tratamiento durante 14 días (en relación con los que recibieron tratamiento más corto según la carga bacteriana). Los autores consideran como limitaciones que el estudio se realizó en un solo centro y que no se trata de un estudio controlado con placebo. Por otra parte, solo han utilizado un esquema de tratamiento antibiótico, lo que puede limitar la extrapolación de los datos a otros regímenes de tratamiento.
    En mi opinión, es importante la valoración de un tiempo de tratamiento más corto de las exacerbaciones de bronquiectasias, ya que esto puede dar lugar a una menor duración de la hospitalización, menos efectos secundarios y mejor calidad de vida. Según los datos de este estudio, el tiempo hasta la siguiente exacerbación fue más corto en aquellos que recibieron tratamiento durante 14 días entre los pacientes colonizados por patógenos diferentes a PA, lo que lleva a considerar la posibilidad de acortar el tratamiento antibiótico (entre 7 y 10 días) y guiarlo por la carga bacteriana. En los pacientes con colonización por PA, no se observaron en el estudio diferencias en el tiempo hasta la siguiente exacerbación entre los dos brazos de tratamiento, por lo que debe individualizarse el tiempo de tratamiento en función de la evolución clínica. Los autores observan una tendencia a una mejoría clínica superior en los pacientes tratados durante 14 días que debe ser tenida en cuenta.

    Crimi C, Campisi R, Nolasco S, Cacopardo G, Intravaia R, Porto M, Impellizzeri P, Pelaia C, Crimi N. Mepolizumab effectiveness in patients with severe eosinophilic asthma and co-presence of bronchiectasis: A real-world retrospective pilot study. Respir Med. 2021 Jun 1;185:106491. doi: 10.1016/j.rmed.2021.106491. Epub ahead of print. PMID: 34098492.

    El asma grave es una enfermedad refractaria que se acompaña de muchas comorbilidades, que deben de ser tratadas con el fin de conseguir un mejor control de la enfermedad. En los últimos años, se ha descrito la presencia de bronquiectasias (BQ) en el 24-40 % de los pacientes con asma eosinofílico grave, y esta presencia de BQ se ha asociado con un comienzo tardío del asma, mayor edad, obstrucción no reversible al flujo aéreo, expectoración crónica y exacerbaciones frecuentes y graves. El mepolizumab es un fármaco biológico que actúa como antagonista de la IL-5 y que ha demostrado su utilidad en el tratamiento del asma grave eosinofílico. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento con mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica grave con y sin BQ, y verificar su eficacia en pacientes con asma y BQ según la gravedad de las mismas.

    Se trata de un estudio retrospectivo observacional basado en la revisión de historias clínicas de pacientes con asma eosinofílica grave en un hospital de Catania (Italia) entre diciembre de 2018 y enero de 2020. Se incluyó a todos los pacientes adultos diagnosticados de asma grave eosinofílico, según los criterios de la European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS) y la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2019, que se clasificaran en el grupo 4-5 de tratamiento (altas dosis de corticoides inhalados, beta-2 de larga duración –LABA–, anticolinérgicos de larga duración –LAMA– o corticoides sistémicos durante >50 % del año previo para estar controlados, o que siguieran no controlados pese a este tratamiento). A todos estos pacientes se les prescribió mepolizumab 100 mg subcutáneo cada cuatro semanas, con un seguimiento durante un año.

    Se recogieron datos sociodemográficos (edad, sexo e IMC) y datos del perfil de asma: edad de comienzo, datos de prick-test de sensibilización a aeroalérgenos habituales, pruebas de función pulmonar, eosinófilos en sangre periférica, valor de IgE total, valor de óxido nítrico exhalado (FeNO), puntuación del Asthma Control Test (ACT), exacerbaciones y hospitalizaciones por asma, presencia de comorbilidades y tratamiento de mantenimiento, incluidas las dosis diarias de corticoides orales. Se recogieron los datos en la situación basal y a los seis y 12 meses del inicio del tratamiento biológico. A todos los pacientes se les realizó TC de tórax de alta resolución pulmonar como exploración rutinaria, y todos los TC fueron valorados por radiólogos expertos para establecer el diagnóstico de BQ. Se calculó la puntuación del BSI (Bronchiectasis Severity Index) para determinar la gravedad de las BQ. Los pacientes fueron clasificados según bronquiectasias leves (puntuación 0-4), moderadas (puntuación 5-8) o graves (> 9 puntos).
    Recibieron tratamiento con mepolizumab y fueron seguidos durante un año 32 pacientes con edad media de 52,3 + 10 años, el 59 % de los cuales eran mujeres. Por otra parte, 16 pacientes (50 %) tenían BQ asociadas y fueron identificados como el grupo de asma + BQ. No hubo diferencias entre los dos grupos en el valor de ACT, FEV1% y eosinófilos en sangre periférica. Los pacientes con BQ tuvieron con mayor frecuencia expectoración mucosa crónica (87,5 % vs. 31,2 %; p=0,0032).

    En la valoración de la eficacia del tratamiento con mepolizumab, el valor de ACT mejoró a los seis meses con respecto a la situación basal en ambos grupos (pacientes con y sin BQ), y esta tendencia a la mejoría del ACT se mantuvo también a los 12 meses en el grupo sin BQ, no observándose este incremento posterior en el grupo con BQ. El número de exacerbaciones anuales se redujo de ocho (4-12) a cero (0-1) en el grupo con BQ y de siete (4-12) a cero (0-0,75) en el grupo sin BQ (p<0,0001). Las dosis de corticoides orales descendieron de forma significativa a los 12 meses, desde una media de 15 mg (0-25) a 0 mg (0-0) en el grupo con BQ (p=0,003), y de 8,8 mg (0-25) a 0 mg (0-0) en el grupo sin BQ (p=0,01). Se observó un cambio significativo en el valor de FEV1 solo en el grupo con BQ, con un cambio de 73,7 + 24,8 % en situación basal a 85,9 + 18,3 % a los seis meses (p=0,02) y una ligera reducción a los 12 meses (82,4 + 21,8 %) (p=0,06). No se observaron diferencias en los valores de FeNO después del tratamiento en ninguno de los dos grupos. La expectoración mucosa crónica disminuyó de forma significativa en el grupo con BQ tras el tratamiento biológico (p=0,0011). El valor de eosinófilos en sangre periférica se redujo de forma significativa desde la situación basal hasta los seis meses de tratamiento en ambos grupos de pacientes, y el descenso a los 12 meses fue superior en los pacientes con BQ (p<0,0001), con diferencias significativas en comparación con el grupo sin BQ (p=0,04). Los eosinófilos en esputo se redujeron de forma significativa en ambos grupos de pacientes. Cuando se analizó solo el grupo de pacientes con BQ, se calculó el BSI en 16 pacientes, siendo el valor medio de 5,5 + 2,3. Se observó una relación lineal inversa en la situación basal entre el BSI y el valor del ACT (r= -0,7381 p=0,0016) y entre el valor del BSI y FEV1% (r= -0,5962 p=0,0165). No se observó una correlación significativa entre el valor del BSI y la duración del asma, exacerbaciones de asma, dosis de prednisona diarias, eosinófilos en el esputo, neutrófilos en el esputo, eosinófilos en sangre periférica, valor de IgE total y FeNO. Según el valor del BSI, los pacientes fueron clasificados en BQ leves (0-4 puntos) (siete pacientes) y BQ moderadas-graves (siete pacientes con puntuación intermedia, de 5-8 puntos, y dos pacientes graves con BSI > 9 puntos. En la situación basal, el valor de ACT fue significativamente más bajo en pacientes con puntuación del BSI moderada-grave, en comparación con el grupo de BQ leves (p=0,0091). Tras el tratamiento biológico, el valor de ACT aumentó de forma significativa a los 12 meses en los pacientes con BQ leves (p=0,04). En el grupo con BQ moderadas-graves, el valor de ACT se incrementó a los seis meses (p=0,0005) y a los 12 meses (p=0,003). Las exacerbaciones se redujeron de forma significativa tanto en las BQ leves (p=0,015) como en las graves (p=0,0078). La dosis diaria de corticoides se redujo de forma significativa en el grupo de BQ graves (p=0,015). El valor medio de FEV1% fue significativamente mas bajo en el grupo moderado-grave que en el grupo con BQ leve, tanto en la situación basal (p=0,008) como a los 12 meses de tratamiento (p=0,03). El valor de FEV1% se incrementó de forma significativa en el grupo moderado-grave, de 60 ,8 + 17,6 % a 78,2 + 11,2%, a los 6 meses (p=0,01). Los eosinófilos en sangre periférica se redujeron de forma significativa a los 6 meses de tratamiento y se observó una reducción superior en los pacientes con BQ graves a los 12 meses de tratamiento. Se observó también un descenso significativo en los eosinófilos en el esputo a los seis y 12 meses de tratamiento en ambos grupos.

    Los autores reconocen como limitación que se trata de un estudio retrospectivo y la muestra de pacientes es pequeña, lo que le puede restar fortaleza a algunos de los hallazgos observados. No obstante, los autores concluyen que el mepolizumab ha demostrado eficacia en el control de síntomas, exacerbaciones, función pulmonar y dosis de corticoides orales tanto en pacientes con BQ como en aquellos que no presentan esta comorbilidad, observándose su influencia tanto en la inflamación eosinofílica como en la inflamación neutrofílica. La eficacia se mantiene independientemente de la gravedad de las bronquiectasias.

    En mi opinión, creo que, aunque se trata de un estudio retrospectivo con una muestra pequeña de pacientes, tiene el interés de abordar las bronquiectasias como una comorbilidad emergente que cada vez cobra mayor importancia en los pacientes con asma y que, por tanto, debe ser tenida en cuenta cuando se trata de abordar el asma de difícil control. En el estudio se demuestra en estos pacientes con asma y bronquiectasias la presencia no solamente de inflamación eosinofílica sino también neutrofílica, y esto puede determinar el mal control de la enfermedad. Los pacientes con asma y bronquiectasias son pacientes con peor control de su enfermedad, con más exacerbaciones e infecciones y con mayor hipersecreción bronquial y, por tanto, la posibilidad de utilizar mepolizumab en los pacientes con este fenotipo, tal como se demuestra en este estudio y ya se había abordado con casos individuales en otras publicaciones, abre la posibilidad de investigación de una vía futura de tratamiento de este grupo de pacientes con fármacos biológicos.

    Keir HR, Shoemark A, Huang JTJ, Chalmers JD. SPLUNC1 is a novel marker of disease severity and airway infection in bronchiectasis. Eur Respir J. 2021 Aug 19:2101840. doi: 10.1183/13993003.01840-2021. Epub ahead of print. PMID: 34413156.

    En los pacientes con bronquiectasias seguimos valorando la gravedad en función de datos clínicos, radiológicos y microbiológicos incluidos en los diferentes scores, y estableciendo el diagnóstico de exacerbación según las definiciones recogidas en las diferentes guías de tratamiento, basadas también en criterios clínicos. No tenemos hasta el momento biomarcadores que nos puedan ayudar a definir la gravedad de esta enfermedad o la presencia de una exacerbación y, por tanto, es importante realizar estudios de investigación para facilitar una medicina de precisión en estos pacientes.

    SPLUNC1 (Short palate lung and nasal epithelial clone 1) es una proteína inmune innata codificada por el gen BPIFA1 (BPI fold-containing family member A1), expresada por las células epiteliales no ciliadas y las células mucosas, y que es secretada en el líquido de la superficie de la vía aérea. Se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos potenciales en los casos de inflamación pulmonar crónica, a través de la inhibición del canal de sodio epitelial (ENaC), teniendo además un papel defensivo y de actividad antimicrobiana frente a patógenos gram negativos.

    En estudios recientes se ha demostrado en dos cohortes de pacientes con fibrosis quística (una cohorte de 44 y otra de 35 pacientes) que unos niveles bajos de la proteína SPLUNC1 se comportaban como biomarcadores de exacerbaciones. La degradación de la proteína SPLUNC1 por la elastasa neutrofílica, junto con la supresión de la expresión epitelial de SPLUNC1 por la interleucina 1β y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α), dan lugar a un descenso de los niveles de SPLUNC1, y todo ello conduce a un aumento de las exacerbaciones.

    Aunque hay grandes diferencias entre los pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias sin fibrosis quística (FQ), los niveles elevados de elastasa neutrofílica, IL-1β y TNF-α también se han relacionado con la gravedad de las bronquiectasias sin FQ y con la presencia de exacerbaciones. Por todo ello, si los niveles de la proteína SPLUNC1 son un marcador de gravedad y están relacionados con la inflamación de la vía aérea, puede que su valor como biomarcador no esté limitado solamente a los pacientes con fibrosis quística.

    En este trabajo, los autores examinan los niveles de la proteína SPLUNC1 en el esputo de individuos con bronquiectasias sin FQ utilizando dos cohortes de pacientes. En la cohorte 1, los autores plantearon la hipótesis de que los niveles de SPLUNC1 podrían ser más bajos en pacientes con bronquiectasias más graves. Para ello, incluyeron en el estudio a 40 pacientes con bronquiectasias idiopáticas o de origen posinfeccioso (20 clasificados como graves y 20, como leves, según el score BSI) y recogieron muestras de esputo para análisis proteómico. Todos los pacientes estaban en situación de estabilidad clínica (no habían presentado en las cuatro últimas semanas ninguna exacerbación que hubiera precisado tratamiento antibiótico) y se excluyó a los fumadores activos. En la cohorte 2, se incluyó a 20 pacientes con bronquiectasias, que fueron estudiados en tres momentos de la evolución: 1.- en situación de estabilidad clínica; 2.- al comienzo de una exacerbación aguda, siempre que esta hubiera ocurrido dentro de los seis meses siguientes a la recogida de la muestra inicial de esputo, y 3.-en una revisión después de 14 días de tratamiento antibiótico intravenoso. Los pacientes recogieron esputo en cada una de las visitas.

    COHORTE 1:
    La edad media de los pacientes en la cohorte 1 fue de 61,1 años (DE: 11,4 años) y 21/40 eran mujeres.

    En esta cohorte, los niveles de la proteína SPLUNC1 fueron significativamente más bajos en pacientes con enfermedad grave (n=20) que en aquellos con enfermedad leve (n=20) (p=0,007). Se observaron niveles más bajos de la proteína SPLUNC1 en los pacientes más graves, valorándose la gravedad por el número de hospitalizaciones (p=0,007) y el valor del score de Reiff (r=-0,34; p=0,03). Se observó también que los niveles de SPLUNC1 fueron más bajos en pacientes con cultivos positivos (n=26), frente a aquellos que no tenían cultivos positivos (n=14) (p<0,0001), correlacionándose los niveles de la proteína SPLUNC1 con la carga bacteriana (r=-0,35; p=0,028).

    En esta misma cohorte, el grupo de pacientes con BQ leves presentaban de forma predominante niveles de proteína superiores a 25 unidades, y los niveles de proteína en el grupo de pacientes con bronquiectasias graves fueron predominantemente inferiores a 25 unidades. Comparando las exacerbaciones a lo largo de un año entre estos dos grupos (con valores de proteína superiores e inferiores a 25 unidades), se observaron también diferencias en las tasas de exacerbación (p=0,006). Se observó una correlación inversa entre los niveles de proteína SPLUNC1 y el valor de elastasa neutrofílica, siendo estos datos similares a los observados en pacientes con fibrosis quística. En resumen, en esta primera cohorte se observa que los niveles de SPLUNC1 están disminuidos en pacientes con bronquiectasias graves, y se observa también un descenso de los niveles de esta proteína cuando hay infección en la vía aérea.

    COHORTE 2:
    La edad media en la cohorte 2 fue de 65 años (DE: 11 años) y 12/20 eran mujeres. 11 pacientes presentaban infección por Pseudomonas aeruginosa en el momento de la exacerbación.

    En esta cohorte, los niveles basales de SPLUNC1 se confirmaron como biomarcadores de gravedad de la enfermedad. Estos niveles basales de proteína en esputo se correlacionaron positivamente con el valor de FEV1% inicial (r=0,65; p=0,002) y de forma inversa con el score MRC (r=-0,53; p=0,015), con la frecuencia de las exacerbaciones (r=-0,67; p=0,001) y la gravedad de las bronquiectasias según el score BSI (r=-0,71; p=0,0005). Los pacientes que tenían infección por Pseudomonas aeruginosa en situación basal presentaban niveles más bajos de la proteína SPLUNC1 (20,4 + 3 vs. 23,5 + 3; p=0,03).

    Los niveles de SPLUNC1 fueron significativamente mas bajos en el momento de la exacerbación que en la situación de estabilidad clínica (p=0,02). Estos niveles de la proteína SPLUNC1 volvieron a la situación basal después de dos semanas de tratamiento antibiótico (p=0,01), observándose que los niveles de SPLUNC1 después del tratamiento antibiótico fueron similares a aquellos medidos en el momento de estabilidad (p=0,9). En el momento de la exacerbación, los pacientes que presentaban cultivo positivo para Pseudomonas aeruginosa tenían niveles más bajos de SPLUNC1 (p=0,001) y aquellos individuos en los que persistían cultivos positivos en esputo para cualquier patógeno después de completar el tratamiento antibiótico presentaban niveles de SPLUNC1 persistentemente más bajos (p<0,0001).

    Se trata de un pequeño estudio preliminar y los autores reconocen como limitaciones del mismo el tamaño pequeño de la muestra de ambas cohortes, pero discuten la importancia de la determinación de biomarcadores de gravedad en los pacientes con bronquiectasias sin FQ.

    En mi opinión, el estudio, aun siendo preliminar, añade una vía de investigación en la búsqueda de biomarcadores que puedan asociarse a los datos clínicos, para intentar caracterizar mejor la gravedad de las bronquiectasias y permitir algunos tratamientos personalizados en estos pacientes. Según los estudios realizados en fibrosis quística y este estudio realizado en pacientes con bronquiectasias sin fibrosis quística, los datos sugieren que el nivel en esputo de la proteína SPLUNC1 secretada en la vía aérea es un marcador de gravedad de la enfermedad en los pacientes con bronquiectasias, y se asocia con un aumento de la inflamación neutrofílica e infección de la vía aérea. En relación con la valoración de la proteína en el momento de la exacerbación, se observaron niveles más bajos de SPLUNC1 en el momento de la exacerbación. Además, tras realizar tratamiento antibiótico para la misma, se observó un incremento de los niveles de la proteína SPLUNC1 en esputo, que llegaron a unos valores similares a los observados antes de la exacerbación.

    Es importante identificar nuevos biomarcadores de gravedad de la enfermedad en los individuos con bronquiectasias, con el fin de comprender mejor la biología de las exacerbaciones frecuentes, ayudar a caracterizar los diferentes endofenotipos de la enfermedad e intentar avanzar en el conocimiento de nuevas dianas terapéuticas.

    Anuradha KWDA, Gunathilaka PKG, Wickramasinghe VP. Effectiveness of hypertonic saline nebulization in airway clearance in children with non-cystic fibrosis bronchiectasis: A randomized control trial. Pediatr Pulmonol. 2021 Feb;56(2):509-515. doi: 10.1002/ppul.25206. Epub 2020 Dec 23. PMID: 33295693.

    El objetivo del estudio fue analizar si el uso de suero salino hipertónico (SSH) nebulizado antes de realizar la fisioterapia respiratoria podría mejorar la función pulmonar (FEV1, FVC y FEV1/FVC) y disminuir el número de exacerbaciones en niños a quienes se habían diagnosticados bronquiectasias sin fibrosis quística (FQ).

    Se incluyó a niños de edades entre cinco y 15 años con diagnóstico clínico y radiológico de bronquiectasias mediante TC de alta resolución, habiéndose descartado el diagnóstico de fibrosis quística mediante dos test del sudor negativos. Para valorar la gravedad de las bronquiectasias, se utilizaron algunas variables incluidas en el BSI (Bronchiectasis severity index), como el índice de masa corporal (IMC), FEV1%, ingresos hospitalarios en los dos años previos, exacerbaciones en el año previo, colonización por Pseudomonas aeruginosa y extensión radiológica. Se consideraron criterios de exclusión un valor de FEV1 <40 % en la espirometría basal, una colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa, aquellos pacientes que ya recibían tratamiento con SSH nebulizado previamente, hipersensibilidad al salbutamol o al SSH y dificultad para el seguimiento.

    Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, de diseño cruzado, en el que los pacientes fueron asignados a recibir tratamiento en dos brazos: 1.- tratamiento con salbutamol inhalado 200 mcg seguido de la nebulización de 3 ml de SSH al 3 %, y posteriormente la fisioterapia respiratoria, y 2.- tratamiento con salbutamol inhalado 200 mcg seguido de la fisioterapia respiratoria. En ambas ramas, el tiempo total de tratamiento fue de 60 días, con un periodo de lavado de 30 días tras el cual se realizaba el cambio de asignación de brazo de tratamiento según el diseño cruzado del estudio. La fisioterapia se realizó en todos los pacientes de forma uniforme tras instruir a los padres de los niños en la realización de la misma.

    Se recogieron los parámetros espirométricos y el número de exacerbaciones tras 60 días de tratamiento en cada brazo, y posteriormente se realizó un periodo de lavado de 30 días. Durante el periodo de lavado, los pacientes solo realizaron la fisioterapia respiratoria de forma habitual, y pasados los 30 días de lavado los pacientes asignados previamente a cada uno de los dos brazos cambiaron a recibir el tratamiento según el diseño del otro brazo al que no habían sido asignados previamente.

    Se aleatorizó en total a 63 pacientes, pero solamente 52 completaron el protocolo de estudio. No se observaron diferencias entre los que completaron el protocolo y los que no en lo que se refería a la gravedad de las bronquiectasias. La edad media fue de 9,3 + 2,6 años. La etiología más frecuente fue la posinfecciosa (52,4 %), seguida de las inmunodeficiencias primarias (9,5 %), siendo la etiología desconocida en 15 pacientes (23,8 %).

    La mejoría del FEV1% fue significativamente superior en las dos fases del estudio en el grupo de pacientes que recibía SSH antes de la fisioterapia respiratoria. En la fase I, la mejoría del FEV1% fue de 14,15 + 5,5 % en los que recibían SSH vs. 5,04 + 5,55 % en los que recibían fisioterapia convencional (p=0,001). En la fase II, la mejoría fue de 10,81 + 5,51 % en los que recibían SSH vs. 3,54 + 5,13 % en los que recibían fisioterapia convencional (p=0,001). En cuanto a la mejoría en el valor de FVC%, esta también fue superior en el grupo tratado con SSH con respecto al no tratado. La mejoría del FVC% fue de 13,77 + 5,73 % en los que recibían SSH vs. 7,54 + 4,90 % en los que no recibían SSH (p=0,001) en la fase I, y 9,42 + 7 % vs. 4,42 + 4 % (p=0,003) en la fase II.

    El número de exacerbaciones experimentadas por cada paciente fue significativamente más bajo en los pacientes que recibían tratamiento con SSH previo a la fisioterapia en la fase I del estudio: 0,42 + 0,64 vs. 1.3 + 1,05 (p=0,001), no siendo esta diferencia significativa en la fase II: 0,65 + 0,74 vs. 1,03 + 0,77 (p=0,074), aunque sí se observó también una tendencia a la mejoría en aquellos que utilizaban SSH.

    No fue necesario retirar el suero salino a ningún paciente por efectos secundarios relacionados con la nebulización del mismo.

    Los autores concluyen que la utilización de SSH nebulizado antes de la realización de la fisioterapia mejora la función pulmonar y disminuye el número de exacerbaciones en niños con diagnóstico de bronquiectasias no sin FQ, por lo que recomiendan esta práctica clínica en el manejo de esos niños, aunque sugieren la realización de estudios con un mayor número de pacientes.

    El estudio tiene algunas limitaciones, como son el pequeño tamaño de la muestra y la imposibilidad de recoger datos del 17 % de los pacientes aleatorizados inicialmente, si bien los autores observan que solamente tres de esos pacientes no analizados se perdieron por no tener adherencia y el resto no pudieron valorarse por otras razones logísticas. También los autores reconocen como limitación el corto tiempo de evolución y el hecho de que la evaluación no se hubiera realizado de forma ciega.

    En mi opinión, el estudio aporta datos positivos sobre la utilización de SSH en pacientes en edad pediátrica con bronquiectasias sin FQ, no encontrándose en la literatura otros ensayos clínicos sobre la utilización de SSH en niños con esta patología. En adultos se han realizado estudios en bronquiectasias sin FQ y en otras patologías obstructivas, siendo de destacar la publicación reciente de Maiz y cols. (2019), en la que se analiza la eficacia del SSH tanto por su poder mucolítico como por su posible efecto antiinflamatorio.

    En los pacientes con FQ, tanto niños como adultos, es práctica habitual la utilización de SSH previo a la fisioterapia respiratoria, ya que se ha demostrado el beneficio de su utilización por diferentes motivos. Se observa un incremento en la cantidad de sodio en la superficie de la vía aérea, lo que facilita a través de sus propiedades osmóticas la hidratación de la misma. Por otra parte, en los pacientes con FQ se produce una disociación del ADN de las proteínas del moco, lo que permite que las enzimas proteolíticas naturales actúen sobre el esputo y dirijan estas proteínas, lo que mejora la viscoelasticidad del esputo y facilita en última instancia la limpieza de las vías respiratorias.

    Es importante destacar también la buena tolerancia al SSH, ya que ninguno de los pacientes tuvo que ser retirado del estudio por efectos secundarios del SSH.

    En resumen, en este estudio se demuestra la eficacia de la utilización de SSH previo a la fisioterapia en niños con bronquiectasias sin FQ, tanto en términos de mejoría de la función pulmonar como de disminución de las exacerbaciones respecto a la fisioterapia convencional, lo que añade una herramienta más en el manejo de los pacientes en edad pediátrica con diagnóstico de bronquiectasias sin FQ, que mejorará su evolución a largo plazo y disminuirá el daño pulmonar futuro. Cabe destacar también la buena tolerancia a la nebulización de SSH, sin efectos adversos a destacar.

    Oriano M, Gramegna A, Amati F, D’Adda A, Gaffuri M, Contoli M, Bindo F, Simonetta E, Di Francesco C, Santambrogio M, Sotgiu G, Blasi F, Aliberti S. T2-High Endotype and Response to Biological Treatments in Patients with Bronchiectasis. Biomedicines. 2021 Jul 2;9(7):772. doi: 10.3390/biomedicines9070772. PMID: 34356836; PMCID: PMC8301446.

    Se ha descrito en algunos pacientes con bronquiectasias un patrón de inflamación eosinofílica en la vía aérea. Unos niveles elevados de FeNO se asocian con eosinofilia en sangre, inflamación mediada por IL-13, y reducción de la función pulmonar, pudiendo el nivel de eosinófilos identificar un subgrupo de pacientes con bronquiectasias que pueden ser tratados de forma eficaz con corticoides inhalados. Por otra parte, el tratamiento con fármacos anti-IL-5 o anti-IL5ra obtiene buenos resultados en los pacientes con asma grave eosinofílico que tienen además bronquiectasias concomitantes. Por todo ello, sería interesante una mejor caracterización del endotipo T2 elevado en pacientes con bronquiectasias, en términos de gravedad de la enfermedad, rasgos clínicos y respuesta a los fármacos biológicos.

    Los autores presentan en esta publicación dos estudios. El objetivo del primero, en el que se incluye un número importante de pacientes con bronquiectasias, fue evaluar la prevalencia, la gravedad de la enfermedad y las características clínicas de los pacientes con bronquiectasias que muestran un endotipo T2 elevado. En el segundo estudio, los autores analizan un pequeño número de pacientes con asma grave eosinofílico y bronquiectasias, valorando la respuesta al tratamiento biológico con anti-IL-5 o anti IL-5ra (mepolizumab o benralizumab) recibido durante al menos un año.

    En el primer caso, se realizó un estudio observacional transversal en el que se incluyó a pacientes adultos, de edad >18 años, a los que se habían diagnosticado bronquiectasias, en situación de estabilidad clínica (al menos un mes desde la última exacerbación), con producción diaria de esputo y con bronquiectasias observadas en > 1 lóbulo en el TAC de alta resolución. Se excluyó a pacientes con fibrosis quística y a pacientes con bronquiectasias de tracción. El estudio fue aprobado por el comité de ética y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.

    Se recogieron datos demográficos, funcionales, radiológicos, microbiológicos y de calidad de vida. En todos los casos se realizaron pruebas de función pulmonar con test broncodilatador (en caso de que se observara un patrón obstructivo) y en todos los pacientes con historia sugestiva de asma se realizó un test de metacolina, de acuerdo con las guías de la European Respiratory Society (ERS). Se les realizó asimismo un screening para de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA). En todos los pacientes se realizó en situación basal una determinación de eosinófilos en sangre periférica y una valoración de FeNO durante la fase estable de la enfermedad.

    Se definió el endotipo T2 elevado como la presencia de eosinófilos en sangre periférica > 300 células x µL-1 o FeNO > 25 ppb. A partir de esta definición, los pacientes fueron divididos en dos grupos de estudio: grupo con T2 elevado, con eosinófilos > 300 células x µL-1 y/o FeNO > 25 ppb y grupo sin T2 elevado, con eosinófilos < 300 células x µL-1 y FeNO < 25 ppb. El estudio se realizó en la cohorte de estudio completa de pacientes con bronquiectasias y en pacientes con bronquiectasias sin un diagnóstico concomitante de asma. En la segunda parte del estudio se describieron los pacientes con asma grave eosinofílico con bronquiectasias que recibieron tratamiento durante al menos 12 meses con anti-IL5 o anti-IL5ra (mepolizumab o benralizumab). Se realizó una evaluación clínica antes del inicio del tratamiento biológico y después de 6, 12 y 24 meses de tratamiento. Se valoraron los datos demográficos, la gravedad de la enfermedad (mediante BSI), el número de exacerbaciones y las hospitalizaciones durante el año previo al inicio del tratamiento y durante el seguimiento, el volumen de esputo, el contaje de eosinófilos, el número y tipo de infecciones crónicas y los datos de tratamiento. Los pacientes recibieron mepolizumab 100 mg cada cuatro semanas o benralizumab 30 mg cada cuatro semanas durante las tres primeras dosis, y después cada ocho semanas. En todos los casos los fármacos biológicos se utilizaron en casos de enfermedad refractaria al tratamiento de mantenimiento habitual. En el estudio observacional transversal se incluyó a 249 pacientes con bronquiectasias (77,5 % mujeres), 46 de los cuales eran asmáticos, siendo el resto pacientes con bronquiectasias sin evidencia de asma. La mediana de edad de la cohorte total fue de 63 años (IQR 50-71) y la mediana de niveles de eosinófilos y de FeNO fue de 120 (IQR 80-200) células x µL-1 y 14,6 (IQR 9,2-21,9) ppb, respectivamente. 88 pacientes (35,3 %) sin asma concomitante tenían un valor de eosinófilos > 300 células x µL-1 o FeNO > 25 ppb. 19 (9,4 %) tenían tantos eosinófilos con FeNO elevados.

    La gravedad de la enfermedad, medida mediante el score BSI, fue significativamente mayor en pacientes con bronquiectasias con endotipo T2 elevado que en el resto de los pacientes, siendo la mediana de 6 [IQR 4-11.5] en aquellos con endotipo T2 elevado, frente a 5 [IQR 3-8] en los pacientes que no presentaban este endotipo (p=0,042). El endotipo T2 elevado se asoció también a valores más bajos de función pulmonar (FEV1%), 80,5 % (IQR 58,8-96) vs. 86 % (IQR 74-102) (p=0,048), siendo más frecuente en este grupo un valor de FEV1% < 50 % (13,8% vs. 3,6%) (p=0,009) y un valor de FEv1< 35 % (7 % vs. 1,4 %)(p=0.041). El endotipo T2 elevado se asoció también a un mayor grado de disnea y una peor calidad de vida (según los datos del módulo respiratorio del QoL-B), en comparación con el resto de pacientes con bronquiectasias incluidos en el estudio. 11 (5,4 %) de los pacientes con bronquiectasias con endotipo T2 elevado que no son asmáticos presentaron > 3 exacerbaciones anuales, pese a un tratamiento médico y fisioterapia respiratoria optimizados.

    En el segundo estudio, cinco pacientes con bronquiectasias y un diagnóstico concomitante de asma grave eosinofílico fueron tratados con anti-IL-5 y anti-IL-5ra (dos con benralizumab y tres con mepolizumab). Tres pacientes eran varones y la mediana de edad fue de 63 (IQR 48-71) años. Cuatro pacientes tenían una etiología idiopática de las bronquiectasias y a uno se le había diagnosticado ABPA. La mediana de eosinófilos antes de iniciar el tratamiento con fármacos biológicos fue de 690 células x µL-1 (IQR 460-700). La mediana de tratamiento fue de 27 (IQR 24-27) meses. Las tasas de exacerbaciones descendieron durante el año de tratamiento en comparación con el año previo, habiendo disminuido también la prescripción de corticoides orales. Se observó además un descenso de la gravedad de la enfermedad durante los dos años de duración del tratamiento.

    En este estudio se observa que un tercio de los pacientes con bronquiectasias sin diagnóstico de asma muestran un endotipo T2 elevado, y este grupo de pacientes muestran una enfermedad más grave según el score BSI, presentan un mayor grado de disnea, una peor función pulmonar y un alto impacto en los síntomas respiratorios y la calidad de vida. Un 5 % de los pacientes con bronquiectasias que no son asmáticos y que tienen un endotipo T2 elevado presentan exacerbaciones frecuentes, aunque se haya optimizado el tratamiento médico y la fisioterapia, y podrían ser buenos candidatos para un tratamiento con anti IL-5 y anti IL-5ra. El tratamiento tanto con mepolizumab como benralizumab reduce la tasa de exacerbaciones en pacientes con asma grave eosinofílica que presentan bronquiectasias concomitantes, y la mejoría se mantiene al menos durante los dos años de duración del estudio.

    Los autores consideran que debe realizarse un tratamiento personalizado en los pacientes con bronquiectasias basado en rasgos tratables. El endotipo T2 elevado es un rasgo tratable en diferentes enfermedades respiratorias. Más aún, la identificación de una inflamación eosinofílica es fundamental para estratificar a los pacientes y para la selección específica de moléculas dirigidas al tratamiento del endotipo T2 elevado.

    En mi opinión, una de las fortalezas del estudio es el gran número de pacientes con bronquiectasias con eosinófilos o FeNO elevados para evaluar el endotipo T2 elevado, y aunque no se ha realizado un estudio de los eosinófilos en esputo, los autores adoptan una definición práctica y aceptada en todo el mundo para definir un T2 elevado, utilizada para la administración de fármacos biológicos. En la segunda parte del estudio, una limitación importante puede ser el escaso número de la muestra. Los autores analizan solamente a cinco pacientes con asma grave eosinofílica y bronquiectasias que han sido tratados con fármacos biológicos durante dos años (mepolizumab o benralizumab) y aunque es verdad que obtienen muy buenos resultados, el escaso número de pacientes puede condicionar de alguna manera los efectos positivos, siendo necesario realizar estudios con un mayor número de pacientes para corroborar los datos obtenidos en este estudio.

    Creo que es importante destacar de los resultados del estudio que más de un tercio de los pacientes adultos con bronquiectasias sin un diagnóstico concomitante de asma muestran un endotipo T2 elevado y se caracterizan por una enfermedad más grave. Es importante identificar este fenotipo en los pacientes que se manejan de forma habitual en las consultas de bronquiectasias, ya que son pacientes más graves y con más exacerbaciones. Los autores observan una disminución de la tasa de exacerbaciones en los pacientes con asma grave eosinofílico con bronquiectasias que reciben tratamiento con benralizumab o mepolizumab y, aunque el número de pacientes de este segundo estudio es muy pequeño, puede tener interés la identificación del endotipo T2 elevado en los pacientes con bronquiectasias, ya que puede representar un rasgo tratable, y hay que ir hacia una aproximación a una medicina personalizada en el tratamiento de los pacientes con bronquiectasias.

    Tiew PY, Hou Lim AY, Keir HR, Dicker AJ, Aogáin MM, Pang SL, Boon LT, Hassan TM, Poh ME, Xu H, Ong TH, Koh MS, Abisheganaden JA, Tee A, Chew FT, Chalmers JD, Chotirmall SH. High Frequency of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in Bronchiectasis-COPD Overlap. Chest. 2021 Aug 5:S0012-3692(21)03620-5. doi: 10.1016/j.chest.2021.07.2165. Epub ahead of print. PMID: 34364870.

    En publicaciones recientes se observa un aumento en la prevalencia del síndrome de solapamiento EPOC-bronquiectasias (SS EPOC-BQ), que se asocia con mayor número de exacerbaciones, peor función pulmonar y mortalidad superior cuando se compara con EPOC o BQ como entidades individuales. También se observa en estos pacientes un aumento de la sensibilización a Aspergillus, pero no está claro si hay un aumento de la prevalencia de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA).

    El objetivo del estudio fue valorar la presencia y relevancia clínica de la sensibilización a Aspergillus en pacientes con SS EPOC-BQ, en comparación con pacientes que presentan EPOC o BQ por separado.

    Se realizó un estudio prospectivo observacional en el que se incluyó a pacientes estables con diagnóstico de EPOC (n=50), bronquiectasias (n= 183) y SS EPOC-BQ (n=47), reclutados en seis hospitales de tercer nivel de tres países diferentes. Se definió el SS EPOC-BQ por la presencia de tos, producción de esputo, disnea, sibilancias o una combinación de estos síntomas en pacientes fumadores de > 10 paq./año y un valor de FEV1/FVC < 70 %, confirmándose en el TCAR la presencia de BQ y habiéndose excluido otras causas de BQ. Se excluyó a pacientes con asma, pacientes en tratamiento prolongado con corticoides orales, inmunosupresores o ambos, enfermedad activa por micobacterias, enfermedad neoplásica en tratamiento con quimioterapia, infección reciente activa y pacientes que hubieran tenido exacerbaciones en las cuatro últimas semanas y que hubieran requerido tratamiento con antibióticos o corticoides. Se definió la ABPA como un valor de IgE > 500 UI/mL con IgE específica positiva frente a A. fumigatus y dos de los siguientes criterios: IgG específica elevada frente a Aspergillus, eosinofilia periférica y rasgos radiológicos compatibles con ABPA. Se consideró sensibilización con valores > 0,35 kU/L y polisensibilización como sensibilización a dos o más alérgenos. La sensibilización a Aspergillus se definió como sensibilización a Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus recombinante o ambos. Se consideró como colonización la detección de A. fumigatus, A. terreus o ambos en cultivo de esputo, análisis de PCR o ambos. Se definió la exacerbación como la presencia de síntomas respiratorios adicionales que requirieran tratamiento con antibióticos, corticoides o ambos. Se recogieron en todos los pacientes datos demográficos y de tabaquismo, función pulmonar, disnea (mMRC), gravedad de las bronquiectasias (puntuación de BSI), microbiología de esputo y número de exacerbaciones y hospitalizaciones que requirieran tratamiento con antibióticos, corticoides o ambos en el año previo a la selección. Todos los pacientes tenían realizado un TCAR de tórax para valoración de BQ, descartándose la presencia de estas en los pacientes incluidos en el grupo de EPOC individual. En todos los casos se recogió una muestra de sangre, y fue posible recoger una muestra de esputo en 156 pacientes, con los que se realizó la secuenciación del microbioma.

    VALORACIÓN DE ABPA

    Se incluyó a 280 pacientes estables, 47 de los cuales presentaban SS EPOC-BQ, 183 BQ y 50 EPOC de forma individual. La mediana de edad fue de 65 años, con un predominio de hombres en el grupo de EPOC del 98 % y en el grupo de SS del 66 %.

    Se objetivó ABPA en 37 pacientes (13,2 %), siendo más frecuente en el SS EPOC-BQ 16 (34 %) en comparación con BQ, 19 (10,4 %), y EPOC, 2 (4%). El SS EPOC-BQ en comparación con los pacientes con BQ como entidad individual se asoció al sexo masculino (OR:2,25; IC95% 1,04-86)(p=0,040), más síntomas (mMRC) (OR:3,37; IC95% 1.41-8,07)(p=0,006), mayor frecuencia de ABPA (OR: 3,85; IC95% 1,58-9.4)(p=0,003) y menor número de lóbulos afectados (OR: 0,46; IC95% 0,21-0,99)(p=0,047). Cuando el SS EPOC-BQ se comparó con EPOC de forma individual, se observó que los pacientes con SS EPOC-BQ presentaban más exacerbaciones (OR: 5,22; IC95% 1,77-15,33)(p=0,003), mayor frecuencia de ABPA (OR: 10,68; IC95% 1,07-107,1)(p=0,044) y menor historia de tabaquismo (OR: 0,96; IC95% 0,92-1)(p=0,038). Teniendo en cuenta todos estos datos, los pacientes con SS EPOC-BQ tienen más síntomas y exacerbaciones y padecen con mayor frecuencia ABPA, pese a tener un menor número de lóbulos afectados (en relación con los pacientes con BQ) y una menor historia de tabaquismo (en relación con EPOC).

    Habiendo identificado una mayor frecuencia de ABPA en SS EPOC-BQ de forma significativa, lo siguiente fue analizar a los pacientes con ABPA en comparación con pacientes con y sin SS EPOC-BQ. La ABPA asociada a SS EPOC-BQ demostró una mayor gravedad de la enfermedad (mediana BSI 12; IQR 10-14 p=0,001), mayor frecuencia de exacerbaciones (mediana 4; IQR: 2,6 p=0,002) y peor función pulmonar (mediana 49,3 % IQR 36,9-65,1)(p=0,001), con tendencia a presentar más síntomas (mMRC disnea mediana 2; IQR: 1-2; p=0,061) que los individuos con ABPA no asociada a SS EPOC-BQ. Cuando los pacientes fueron agrupados en no sensibilizados no colonizados, colonizados por Aspergillus, sensibilizados a Aspergillus o ABPA, los pacientes con ABPA demostraron una mayor gravedad de la enfermedad (mediana de BSI 12; IQR 10-14; p=0,004), mayor frecuencia de exacerbaciones (mediana de 3; IQR: 1-5; p=0,002) y peor función pulmonar (mediana FEV1% 58 % IQR: 40-75 %; p=0,01), sin observarse diferencias en relación con los síntomas.

    PATRONES DE SENSIBILIZACIÓN A A. FUMIGATUS

    Dado que en el SS EPOC-BQ se objetiva una mayor frecuencia de ABPA en comparación con BQ y EPOC por separado, se trató de analizar si los patrones de sensibilización variaban entre las tres entidades, teniendo en cuenta que la sensibilización es un importante precursor de ABPA. No se observaron diferencias en el valor de IgE total ni en la respuesta de sensibilización al polvo doméstico o alérgenos de Aspergillus entre los tres grupos. Sin embargo, la respuesta de IgE específica frente a los alérgenos recombinantes de A. fumigatus rAsp f 1 (p<0,001), rAsp f 2 (p<0,001), rAsp f 6 (p=0,005), rAsp f 15 (p<0,001) y rAsp f 17 (p=0,009) fue significativamente más elevada en SS EPOC-BQ y en BQ, lo que sugiere que las BQ, independientemente de si son SS EPOC-BQ, tienden a tener una mayor presencia de sensibilización.

    También se valoró si la polisensibilización podría explicar la alta prevalencia de ABPA en pacientes con SS EPOC-BQ. Los pacientes con SS EPOC-BQ y los pacientes con BQ como diagnóstico individual demostraron mayores tasas de polisensibilización a alergenos recombinantes de Aspergillus fumigatus en comparación con los pacientes con EPOC (p<0,001). La polisensibilización se asoció a una mayor carga de síntomas (mMRC)(p=0,022) en los tres grupos, manteníendose de forma llamativa esta significación en los exacerbadores no frecuentes. Con estos datos, se observa que el SS EPOC-BQ y las BQ como entidad individual parecen comparables en términos de respuesta de sensibilización, microbioma de la vía aérea y polisensibilización. Dado que no había diferencias en el patrón de sensibilización ni en la respuesta a antígenos específicos de Aspergillus en los pacientes con ABPA asociada al SS EPOC-BQ, a pesar de la elevada frecuencia y la gravedad clínica, el siguiente paso fue analizar qué enfermedad del componente de solapamiento (bronquiectasias o EPOC) daba lugar a un mayor riesgo de ABPA. Se valoró la gravedad de las BQ (medida mediante el score BSI) y la gravedad de la EPOC (según los grupos de GOLD) en relación con la presencia o ausencia de ABPA en el grupo de SS EPOC-BQ. La presencia de SS EPOC-BQ con BSI grave >9, independiente de la gravedad de la EPOC, se asoció de forma significativa a la presencia de ABPA (p=0,017). Cuando la ABPA asociada al SS EPOC-BQ se comparó con la ABPA asociada a bronquiectasias, la primera se asoció de forma importante a mas exacerbaciones y mas síntomas, pero menos lóbulos afectados. La ABPA en pacientes con SS EPOC-BQ se observó con mayor frecuencia en sujetos con BSI superior y se asoció con una peor evolución clínica.

    En mi opinión, es importante el tema que aborda esta publicación. Aunque es compleja la comprensión del artículo en algunos de sus apartados, creo que aporta algunas evidencias que deben ser tenidas en cuenta. Es frecuente la sospecha de ABPA en pacientes con asma o en pacientes con fibrosis quística, pero es más difícil y menos frecuente sospechar de ABPA en pacientes con EPOC o en pacientes con bronquiectasias sin FQ. Por otra parte, los autores añaden la complejidad del síndrome de solapamiento EPOC-bronquiectasias y aportan evidencia sobre la elevada prevalencia de ABPA en esta entidad, en relación con la prevalencia en pacientes con EPOC o con BQ por separado. Los datos aportados en el estudio objetivan ABPA en el 34 % de los pacientes con síndrome de solapamiento EPOC-BQ, en relación con un 10,4 % en los pacientes con BQ y un 4 % en los pacientes con EPOC (considerando estas dos últimas patologías de forma individual). Se objetiva además en el estudio que los pacientes con ABPA asociada a síndrome de solapamiento presentan una enfermedad más grave, mayor frecuencia de exacerbaciones y peor función pulmonar cuando se comparan con pacientes con ABPA pero que no presentan SS EPOC-BQ. Por otra parte, cuando analizan la sensibilización a Aspergillus observan que es superior cuando existen bronquiectasias, ya sea de forma individual o asociadas a la EPOC. Asimismo, se observa en el síndrome de solapamiento cómo la gravedad de las bronquiectasias medida mediante el score BSI se asocia de forma más significativa a la existencia de ABPA que la propia gravedad de la EPOC.

    Los autores reconocen como limitación que todos los pacientes fueron reclutados en hospitales de tercer nivel, y cabe la posibilidad de que en esos hospitales se vean pacientes más graves y, por tanto, las tasas de sensibilización puedan ser superiores en relación con esta mayor gravedad de los pacientes. Por otra parte, consideran que el número de pacientes con EPOC es reducido y, en general, no son pacientes graves, lo que puede de alguna manera condicionar que la muestra no sea representativa de la población general de pacientes con EPOC.

    En conclusión, creo que el trabajo aporta evidencia sobre la alta prevalencia de ABPA en pacientes con síndrome de solapamiento EPOC-BQ, y los autores consideran que esta sospecha clínica debe ser todavía superior en pacientes con dicho síndrome de solapamiento que presentan BQ graves con una puntuación de BSI superior a 9.

    Crichton ML, Shoemark A, Chalmers JD. The Impact of the COVID-19 Pandemic on Exacerbations and Symptoms in Bronchiectasis: A Prospective Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):857-859. doi: 10.1164/rccm.202105-1137LE. PMID: 34265234; PMCID: PMC8528525.

    Los pacientes con bronquiectasias presentan síntomas diarios de tos y producción de esputo que están relacionados con la carga bacteriana y la inflamación neutrofílica. En el caso de las exacerbaciones, parece que el desarrollo de las mismas puede verse afectado por las infecciones virales a través de un mecanismo de interacción entre patógenos del microbioma de la vía aérea, que de alguna manera puede alterarse por dichas infecciones víricas. En más del 50 % de los pacientes con exacerbaciones de bronquiectasias se pueden detectar virus respiratorios en el estudio microbiológico.

    Los autores plantean la hipótesis de que las medidas de protección, entre las que se encuentra el uso de mascarilla, el aislamiento domiciliario y el distanciamiento social en relación con la pandemia de covid-19, pudo disminuir la circulación del virus y, secundariamente, reducir las exacerbaciones de bronquiectasias, mientras que la clínica diaria de tos y expectoración no experimentaría cambios en la pandemia, ya que se trata de una alteración intrínseca de la propia enfermedad y, por tanto, con escasas influencias externas.

    Se realizó un estudio observacional prospectivo de pacientes del registro europeo de bronquiectasias (EMBARC), en el que se valoró a los pacientes incluidos desde junio de 2019 a febrero de 2020, aprovechando la circunstancia de que estos pacientes fueron los utilizados para validar el cuestionario BIM (Bronchiectasis Impact Measure). En el momento del inicio de la pandemia, se añadieron a los datos habituales del registro el cuestionario BIM y el cuestionario de calidad de vida de bronquiectasias QOL-b (Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis), tratando de valorar los síntomas en el periodo de distanciamiento social transcurrido durante el primer cierre de alarma en el Reino Unido. La recogida de datos de covid-19 se realizó desde mayo a julio de 2020. Los síntomas durante este periodo fueron comparados con el cuestionario de síntomas realizado en el periodo de estabilidad más reciente antes del cierre de alarma. Todos los cuestionarios se realizaron con el paciente en situación de estabilidad clínica y sin exacerbaciones. En relación con las exacerbaciones, se recogió a través de los datos del registro EMBARC la frecuencia de las exacerbaciones en tres periodos: del 23 de marzo de 2018 al 22 de marzo de 2019, del 23 de marzo de 2019 al 22 de marzo de 2020 y del 23 de marzo de 2020 al 22 de marzo de 2021. Los datos fueron seleccionados de forma que el periodo 2020/2021 comenzó con el principio del cierre de alarma en el Reino Unido. Las exacerbaciones fueron descritas por los pacientes y verificadas por la prescripción de antibióticos.

    Se incluyó a 173 pacientes en el estudio original, 19 de los cuales se perdieron en el seguimiento y siete fallecieron, de forma que en el análisis final se incluyó a 147 pacientes. La mediana de edad fue de 70 años (IQR 64-75) y 84 (57,1 %) eran mujeres. El valor medio de FEV1% fue del 84 % (DE: 28,4) y la mediana del valor del score BSI fue de 6 (IQR 4-9). 64 pacientes (43,5 %) presentaban infección crónica por Haemophilus influenzae y 25 (17 %), infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa. El 82,1 % de los pacientes referían haber seguido las medidas de protección adicionales recomendadas en el Reino Unido en personas de alto riesgo, como quedarse en su domicilio y minimizar en lo posible el contacto de persona a persona. Solamente dos pacientes de la cohorte analizada padecieron síndrome respiratorio agudo grave en relación con SARS-CoV-2 con PCR positiva confirmada.

    El número de exacerbaciones por paciente y año fue de 2,08 en 2018/2019, 2,01 en 2019/2020 y 1,12 en 2020/2021. Hubo una reducción significativa de las exacerbaciones entre 2020/2021 y los dos periodos previos (2018/2019 y 2019/2020) (p<0,0001 para ambas comparaciones). El número de pacientes que no experimentaron ninguna exacerbación durante un periodo de 12 meses aumentó del 22,4 % en 2018/2019 y el 25,6 % en 2019/2020 al 52,3 % en 2020/2021. La proporción de pacientes que tuvieron que ser hospitalizados por una exacerbación grave fue del 8,8 % durante el periodo de cierre de alarma, siendo este valor muy inferior al 14,3 % y el 16,3 % objetivados en los dos periodos anuales previos. Se analizaron los parámetros clínicos asociados a continuar teniendo exacerbaciones durante 2020/2021 y se determinó una asociación con la frecuencia de exacerbaciones previas (RR: 1,2; IC95% 1,07-1,35; p=0,002) e infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa (RR: 1,78; IC95% 1,01-3,14; p=0,047).

    Tras ajustar según la historia de exacerbaciones previas, era más probable que los pacientes con síntomas más graves experimentaran exacerbaciones durante 2020/2021. Dichos síntomas comprendían producción de esputo (RR: 1,14; IC95% 1,05-1,24; p=0,002), disnea (RR: 1,11; IC95% 1,02-1,21; p=0,018), cansancio (RR: 1.14; IC95% 1,04-1,24; p=0,004), actividad (RR: 1,13; IC95% 1,03-1,23 p=0,007), estado de salud general (RR: 1,11; IC95% 1,02-1,21; p=0,022) y control (RR: 1,12; IC95% 1,03-1,22; p=0,006). El único dominio que no se asoció de forma significativa con las exacerbaciones fue la tos (RR: 1,08; IC95% 0,99-1,18; p=0,07). Todos estos dominios estaban incluidos en el cuestionario BIM.

    Comparando los síntomas de los pacientes con los datos registrados en el BIM antes y durante el periodo de alarma, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al impacto de la tos, esputo, disnea, cansancio, actividad, salud general, control e impacto clínico de las exacerbaciones (el cuestionario BIM tiene en cuenta el impacto de las exacerbaciones en la calidad de vida y no la frecuencia de las exacerbaciones). Se observó esto también en el QoL-B que fue completado a la vez que se realizaba el cuestionario BIM, no observándose ningún cambio significativo en la puntuación de los síntomas respiratorios en dicho test de calidad de vida.

    En resumen, la frecuencia de exacerbaciones de bronquiectasias experimentó una marcada reducción entre marzo de 2020 y marzo de 2021 en relación con el mismo periodo de los dos años previos, no observándose sin embargo diferencias en la frecuencia e intensidad de los síntomas respiratorios entre el periodo prepandémico y el pandémico.

    En mi opinión, este es un estudio sencillo en el que los autores analizan la repercusión y el impacto de la pandemia, fundamentalmente en lo que se refiere al aislamiento social, en relación con la frecuencia de exacerbaciones de bronquiectasias y la presencia de síntomas respiratorios diarios. Los autores observan un descenso significativo del número de exacerbaciones y hospitalizaciones por exacerbaciones durante el periodo de cierre de alarma en relación con los dos años previos, no observándose diferencias en los síntomas habituales, que los autores consideran que están relacionados con las características intrínsecas de la enfermedad. El descenso del número de exacerbaciones es atribuido en el estudio a la posible disminución de virus circulantes, si bien la disminución del tráfico y la contaminación atmosférica pudieron influir también en el descenso de exacerbaciones.
    Los autores refieren limitaciones en el estudio, tales como el diseño realizado en un solo centro, el pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de datos microbiológicos de infección vírica en el momento de la exacerbación para confirmar el mecanismo de reducción de la misma. Por otra parte, el descenso de las exacerbaciones podría atribuirse a que no han sido registradas por no tener los pacientes acceso a atención primaria y secundaria, si bien los autores consideran que esto es menos probable, ya que los pacientes tenían un buen sistema de acceso a consultas virtuales que podría minimizar esta posible interferencia. También se podría esperar que, si las exacerbaciones de los pacientes no fueron tratadas, viéramos un deterioro de los síntomas o un incremento de las exacerbaciones graves que requirieran hospitalización, y ninguna de dichas circunstancias se ha observado. Los resultados de este estudio son compatibles con las observaciones de otras enfermedades, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, para la que la frecuencia de exacerbaciones disminuyó durante el periodo de alarma. Como fortalezas, podemos destacar que la valoración de los síntomas y las exacerbaciones se pudieron hacer de una manera estandarizada en una cohorte establecida antes de la pandemia.

    En resumen, las medidas de distanciamiento social durante los 12 primeros meses de la pandemia de covid-19 se asociaron con una marcada reducción de las exacerbaciones de bronquiectasias, sin observarse cambios en los síntomas respiratorios durante la fase de estabilidad clínica.

    Jayaram L, Vandal AC, Chang C, Lewis C, Tong C, Tuffery C, Bell J, Fergusson W, Jeon G, Milne D, Jones S, Karalus N, Hotu S, Wong C. Tiotropium treatment for bronchiectasis: a randomised, placebo-controlled, crossover trial. Eur Respir J. 2021 Nov 18:2102184. doi: 10.1183/13993003.02184-2021. Epub ahead of print. PMID: 34795034.

    El tiotropio es un broncodilatador anticolinérgico de larga duración que previene las exacerbaciones y mejora la función pulmonar en pacientes con EPOC. Basándose en esta idea, los autores plantean la hipótesis de que el tiotropio (vía Handihaler®) podría reducir las exacerbaciones pulmonares y mejorar la función pulmonar en pacientes con bronquiectasias, en situación de estabilidad clínica, que presentan limitación al flujo aéreo.

    Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado (seis meses en cada período), en tres centros de Nueva Zelanda. Entre ambos periodos de tratamiento se estableció un tiempo de lavado de cuatro semanas, que fue considerado suficiente para excluir el efecto residual del tratamiento previo y asegurar la situación de estabilidad clínica basal de los pacientes.

    Se incluyó a pacientes de edad igual o superior a 18 años, con un diagnóstico de bronquiectasias establecido mediante TCAR de tórax y que hubieran presentado al menos una exacerbación pulmonar que hubiera requerido tratamiento antibiótico en el año previo. Todos los TAC fueron revisados de forma centralizada por un radiólogo experto en tórax para verificar el diagnóstico de bronquiectasias. Todos los participantes tenían evidencia de obstrucción al flujo aéreo (FEV1/FVC < 70 %) en la espirometría de screening, y estaban clínicamente estables en el momento de incluirse en el estudio. Se excluyó a pacientes con fibrosis quística, historia de tabaquismo > 20 paq./año, un diagnóstico primario de asma, arritmia cardiaca inestable, glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática sintomática y uso de anticolinérgicos de corta o larga duración y/o antibióticos (incluidos macrólidos) en las seis semanas anteriores a la aleatorización. Se permitió el tratamiento con LABA o con combinaciones de LABA/ICS durante toda la duración del estudio.

    Los pacientes incluidos fueron aleatorizados y asignados al brazo de tiotropio-placebo o placebo-tiotropio en una relación 1:1. A los pacientes se les administraron cápsulas con 18 µg de tiotropio o cápsulas de placebo vía Handihaler® diariamente durante seis meses. Se realizaron visitas clínicas en las semanas 0, 4, 13 y 26, y posteriormente los pacientes fueron sometidos a un periodo de lavado de cuatro semanas para evitar el efecto residual y asegurar la estabilidad clínica. Una vez finalizado el periodo de lavado, los participantes fueron asignados según el diseño cruzado del estudio a recibir el tratamiento alternativo durante otro periodo de seis meses, con visitas clínicas en las semanas 30, 34, 43 y 56. Los pacientes cumplimentaron un diario de síntomas durante todos los días del estudio.

    Los procedimientos que se realizaron en cada visita fueron: revisión de la tarjeta con los síntomas diarios, espirometría pre y postsalbutamol y monitorización de la adherencia al tratamiento. Los cuestionarios de calidad de vida se administraron en el momento del screening y en las visitas de las semanas 26, 30 y 56. Se realizó el cuestionario de St. George (SGRQ), se valoró la puntuación CAT y el cuestionario de tos de Leicester (LCQ). Los pacientes realizaron asimismo un test de la marcha (6MWT). En relación con parámetros analíticos, se les realizó a todos los pacientes una analítica con hemograma, VSG y proteína C reactiva en la visita correspondiente a las semanas 0, 26, 30 y 56. Se recogió una muestra de esputo en las semanas 0, 26, 30 y 56 con el fin de valorar leucocitos y su diferenciación. Los efectos adversos fueron valorados en cada una de las visitas.

    El objetivo principal fue evaluar las exacerbaciones durante el periodo del estudio. Se definió la presencia de exacerbación como un empeoramiento sostenido de los síntomas respiratorios del paciente que se encontraba previamente en situación de estabilidad clínica, con presencia de aumento del volumen del esputo, aumento de la purulencia del mismo o aumento de disnea que hubiera necesitado tratamiento con antibióticos orales o intravenosos.

    Como otros parámetros evolutivos, se analizó el valor de FEV1, FVC, el tiempo hasta la primera exacerbación, los datos de calidad de vida (SGRQ, LCQ y CAT), la capacidad de ejercicio (6MWT), la frecuencia de episodios adversos y la evolución de los marcadores inflamatorios.

    RESULTADOS

    Entre marzo de 2012 y mayo de 2015, realizaron el screening 118 pacientes, y 90 fueron aleatorizados. El ensayo lo completaron 85 pacientes (94 %). Los participantes fueron predominantemente mujeres, con una edad media de 60 años, y la mayor parte eran no fumadores (58,9 %) o exfumadores (38,9 %), con una historia de tabaquismo de los fumadores activos y los exfumadores de 6 (5,4) paq./año. La adherencia fue del 95,6 % durante el tiempo que duró el estudio. Los participantes tuvieron síntomas leves según el cuestionario de St. George y una capacidad de ejercicio cercana a la normalidad según el test de la marcha de seis minutos. El valor medio del FEV1% estaba moderadamente reducido, con un valor del 61 % del teórico. El contaje celular del esputo estaba dentro del rango de la normalidad. La mayor parte de los pacientes habían tenido dos o tres exacerbaciones en el año previo. El 58 % de los pacientes estaban en tratamiento con LABA/ICS en el momento de iniciar el estudio y continuaron durante el estudio con este tratamiento.

    EXACERBACIONES
    La tasa anual de exacerbaciones fue de 2,17 por paciente en los tratados con tiotropio y de 2,27 por paciente en los que recibieron placebo (RR: 0,96; IC95% 0,72-1,27; p=0,77).

    FUNCIÓN PULMONAR
    La función pulmonar mejoró de forma significativa desde la situación basal a la objetivada tras seis meses de tratamiento, con una diferencia de 58 mL (IC95% 23-92; p=0,0015) en el FEV1 prebroncodilatador y 56 mL en el FEV1 posbroncodilatador a favor del tiotropio. La mejoría más importante en el valor de FEv1 fue de 83 mL (IC 95% 42-124) y ocurrió en la semana 13 de tratamiento, correspondiendo con una mejoría global del 3 %. El valor de FVC prebroncodilatador también mejoró de forma similar y significativa a los seis meses en el brazo de tratamiento con tiotropio, en comparación con el de placebo.

    OTROS PARÁMETROS EVOLUTIVOS
    Se analizaron otros parámetros evolutivos secundarios y no se observó ninguna mejoría significativa tras administrar el tratamiento con tiotropio en comparación con placebo. El valor medio del cambio en la puntuación del SGRQ total y los componentes del score a los seis meses no cambiaron de forma significativa. No hubo tampoco cambios significativos en el score LCQ, la puntuación CAT ni el valor del test de la marcha de seis minutos. Los parámetros inflamatorios en sangre y en esputo fueron similares entre ambos tratamientos y no cambiaron de forma significativa respecto a la situación basal. El tiotropio fue bien tolerado y los efectos adversos fueron similares a los del placebo.

    Como conclusión, en este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se analizó el efecto del tiotropio en los pacientes con bronquiectasias con obstrucción al flujo aéreo. El estudio demuestra que el tiotropio no redujo de forma significativa las exacerbaciones, pero mejoró la función pulmonar (FEV1 y FVC). No se observó en el estudio ningún efecto antiinflamatorio del tiotropio, lo que se demuestra por la ausencia de cambios en los marcadores inflamatorios, tanto de sangre como de esputo.

    Los autores señalan como limitación del estudio la heterogeneidad de la población incluida. Consideran que, al no haber establecido fenotipos de los pacientes con bronquiectasias, se ha perdido la oportunidad de determinar el grupo de pacientes que podrían beneficiarse de la utilización del tiotropio, por lo que plantean que esto debe de ser examinado en futuros estudios. Por otra parte, la inclusión de fumadores activos puede haber aumentado la posibilidad de incluir a pacientes con enfisema concurrente, lo que puede dar lugar a confusión en los resultados, aunque esto pudo haberse mitigado con los estrictos criterios de inclusión y la incorporación de un radiólogo experto para diagnosticar bronquiectasias como enfermedad primaria. Como fortalezas, los autores destacan el diseño cruzado, que evita confusiones, al ser cada participante su propio control y al haber realizado un estudio controlado con placebo.

    En mi opinión, se trata de un estudio bien diseñado, en el que cada sujeto es su propio control y en el que se realiza un diseño cruzado que permite valorar el efecto del tiotropio en relación con el placebo en pacientes con bronquiectasias que presentan obstrucción al flujo aéreo. Coincido con los autores en que, al no establecer fenotipos de los pacientes incluidos, y debido a la heterogeneidad de la muestra, tal como ocurre en otros estudios, puede quedar diluido el efecto beneficioso del tiotropio en algún subgrupo de pacientes con bronquiectasias con obstrucción al flujo aéreo. Por otra parte, se ha incluido a pacientes poco sintomáticos, y esto también puede haber infraestimado el efecto beneficioso del tiotropio. Por todo ello, se deberán plantear en el futuro estudios similares, con pacientes de mayor gravedad y más sintomáticos, y estableciendo fenotipos o grupos de pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con tiotropio, habida cuenta de la heterogeneidad de los pacientes que se incluyen en el grupo de bronquiectasias sin FQ.

    Los autores concluyen que, en pacientes con bronquiectasias que presentan obstrucción al flujo aéreo, el tratamiento con tiotropio no reduce las exacerbaciones, pero mejora la función pulmonar una media de 60 mL o un 3 % en un periodo de seguimiento de seis meses, una mejoría de la función pulmonar cuya relevancia clínica debe explorarse. Sobre la base de estos hallazgos y hasta que haya mas evidencia, el tratamiento empírico con tiotropio puede ser una opción a considerar en aquellos pacientes con limitación al flujo aéreo y síntomas respiratorios. El uso de tiotropio en la vida real puede dar lugar a información adicional sobre su papel en las bronquiectasias, de forma similar a lo ya ocurrido en pacientes con EPOC y asma grave. Si bien no se recomienda la utilización de forma rutinaria de tiotropio en los pacientes con bronquiectasias, se puede intentar el tratamiento en aquellos pacientes con síntomas persistentes, como disnea, tos y producción diaria de esputo, dado que las opciones de tratamiento son limitadas en esta enfermedad y el riesgo de efectos adversos es bajo.

    Lin CY, Hsieh MH, Fang YF, Peng CW, Ju JS, Lo YL, Lin SM, Lin HC. Predicting mortality in non-cystic fibrosis bronchiectasis patients using distance-saturation product. Ann Med. 2021 Dec;53(1):2034-2040. doi: 10.1080/07853890.2021.1999490. PMID: 34761709; PMCID: PMC8592587.

    Los scores de gravedad de las bronquiectasias BSI y FACED se utilizan de forma habitual para predecir la evolución en los pacientes con bronquiectasias sin fibrosis quística (FQ). El producto DSP que se obtiene mediante la utilización de parámetros del test de la marcha (TW6M), multiplicando la distancia recorrida al final de la prueba por la saturación de oxígeno más baja obtenida durante dicho test, refleja la capacidad de ejercicio y la desaturación, y se utilizó por primera vez para predecir la mortalidad en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. En un estudio previo se observó que también era un buen predictor de la mortalidad a los seis años en pacientes con bronquiectasias sin FQ.

    El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia para predecir la mortalidad de los scores BSI y FACED, ya validados, con el parámetro DSP obtenido del test de la marcha de seis minutos (TW6M).

    Se trata de un estudio retrospectivo realizado entre enero de 2004 y diciembre de 2017 en un hospital de tercer nivel de Taiwán. Se había realizado a todos los pacientes un TAC de tórax de alta resolución para confirmar el diagnóstico de bronquiectasias. Se excluyó a los pacientes con tuberculosis activa, fibrosis quística o enfermedad maligna, así como a los pacientes a los que no se les hubiera realizado un test de la marcha y a aquellos en tratamiento con oxigenoterapia domiciliaria.

    Se recogieron datos de edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), resultados de cultivos de esputo, función pulmonar, datos radiológicos, tratamientos recibidos, exacerbaciones y mortalidad. Los datos para calcular los scores BSI y FACED fueron obtenidos de las historias clínicas. Todos los pacientes habían remitido al menos dos muestras de esputo para cultivo, con el fin de valorar la presencia de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa (PA). La colonización crónica por PA se definió como el aislamiento de PA en esputo en dos o más ocasiones, separadas por al menos tres meses, en un periodo de un año. Se definió la presencia de exacerbación aguda como un episodio diagnosticado clínicamente por el médico y que hubiera requerido tratamiento con antibióticos por inicio agudo de aumento de la tos, empeoramiento de la disnea y/o cambios en las características del esputo (volumen, consistencia y purulencia). Se analizaron también las visitas a urgencias y las hospitalizaciones debidas a la agudización de bronquiectasias en un periodo de dos años. Se valoraron todas las causas de mortalidad y las fechas de fallecimiento fueron obtenidas de las historias clínicas.

    Se realizó un test de la marcha de seis minutos de acuerdo con el protocolo estándar de la American Thoracic Society, bajo la supervisión de técnicos debidamente formados. Todos los test de la marcha se realizaron con pulsioximetría con el fin de monitorizar la saturación de oxígeno de forma continua a lo largo de toda la prueba. La disnea se valoró con la escala de Borg cada minuto durante los seis minutos de la prueba y se registró el nivel de disnea máxima. Todos los test de la marcha se realizaron respirando aire ambiente. Se recogieron datos de la distancia recorrida y las saturaciones de oxígeno obtenidas a lo largo del ejercicio, que fue realizado respirando aire ambiente.

    Se calcularon los scores de gravedad (BSI y FACED) con los datos obtenidos de las historias clínicas y se categorizó la enfermedad según los resultados de dichos scores, considerando la enfermedad como leve (BSI < 4, FACED < 2), moderada (BSI 5-8, FACED 3-4) o grave (BSI > 9, FACED > 5). En relación con el producto DSP, los pacientes fueron estratificados en dos grupos, utilizando un valor de corte de DSP de 345 m% de acuerdo con la mejor área bajo la curva (AUC) para predecir la mortalidad.

    Se incluyó a 130 pacientes diagnosticados de bronquiectasias sin FQ. La edad media de los pacientes fue de 66,5 + 11,9 años, y los valores medios de BSI, FACED y DSP fueron de 8,8 + 4,9, 3,4 + 1,7 y 413,1 + 101,5 m%, respectivamente. La mediana de duración del seguimiento fue de 80 meses (IQR 24-216 meses).

    El score BSI categorizó el 49 % de los pacientes como graves, en comparación con el 28 % categorizados como graves por el score FACED. En relación con la predicción de exacerbación aguda, tanto el BSI como el FACED tuvieron valores comparables (p=0,011 y p=0,010 respectivamente), sin embargo, el BSI mostró una correlación más significativa con las visitas a urgencias que el score FACED (p=0,0003; p=0,074, respectivamente).

    Los pacientes fueron también estratificados en dos grupos utilizando un valor de corte de DSP de 345 m%, según el área bajo la curva para predecir la mortalidad. Cuando se valoró la relación del producto DSP con BSI se observó que dos pacientes con enfermedad leve, ocho pacientes con enfermedad moderada y 26 pacientes con enfermedad grave, según el score BSI, tenían valores de DSP < 345 m%. Cuando se valoró la relación entre el score FACED y el producto DSP, se observó que dos pacientes con enfermedad leve, 11 pacientes con enfermedad moderada y 23 pacientes con enfermedad grave, según el score FACED, tenía valores de DSP < 345 m%. El producto DSP no se correlacionó con las exacerbaciones agudas y las visitas a urgencias. Cuando se valoró la relación con el riesgo de hospitalización, tanto los scores BSI y FACED como el producto DSP mostraron correlaciones significativas con la hospitalización (p<0,0001; p<0,0001; p=0,0007, respectivamente).

    ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

    De los 130 pacientes, 12 (9 %) fallecieron durante el periodo del estudio. La mortalidad varió de acuerdo con los scores BSI y FACED desde el 3 % y el 0 % en casos leves hasta el 16 % y el 27 % en casos graves. Utilizando un punto de corte de DSP de 345 m%, la mortalidad fue del 3 % en aquellos con DSP elevado y del 25% en aquellos con valores del producto DSP < 345 m% (p<0,0001).

    Cuando se analizaron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, se observó poca diferencia en la mortalidad entre los pacientes con score BSI leve y moderado (p=0,928). Los pacientes con bronquiectasias graves según el score BSI presentaban una reducción significativa de la tasa de supervivencia (HR 6,08; p=0,047). En el score FACED no hubo diferencias en la supervivencia entre bronquiectasias leves y moderadas (p=0,385), mientras que el grupo de pacientes con enfermedad grave experimentó una reducción significativa de la mortalidad en comparación con el grupo de bronquiectasias leves (HR: 5,38; p=0,0128). Los pacientes con peores valores del producto DSP (< 345 m%) demostraron tasas más elevadas de mortalidad que aquellos con valores de DSP > 345 m% (HR: 9,03; p< 0,0001). En el análisis del área bajo la curva (AUC), la mortalidad global fue similar para los scores BSI y FACED y para el producto DSP (0,80 vs. 0,85 p=0,491; 0,85 vs. 0,83 p=0,831). El umbral óptimo en los valores de BSI fue > 9,5, con una sensibilidad del 61,9 % y una especificidad del 83,3 %, y en el caso de FACED, el umbral óptimo fue un valor > 4,5, con una sensibilidad del 83,3 % y una especificidad del 78 %. En el caso del producto DSP con un valor de corte de > 345 m%, la sensibilidad fue del 75 % y la especificidad del 77,1 %. Los valores de AUB fueron de 0,80 para BSI, 0,85 para FACED y 0,83 para DSP.

    Los autores consideran que se trata de un estudio retrospectivo con las limitaciones que ello puede conllevar, y además no se han incluido datos de calidad de vida, por lo que en el estudio no se puede analizar la repercusión de la capacidad de esfuerzo sobre la calidad de vida. Los autores reconocen también que el producto DSP no tiene en cuenta la presencia de exacerbaciones previas y esto puede disminuir el poder de predicción de exacerbaciones agudas, visitas a urgencias y hospitalizaciones. Por último, el estudio está realizado en un hospital terciario, lo que puede influir en que se incluyan con mayor frecuencia bronquiectasias graves, lo que obliga a tratar de validar en otros centros la utilidad pronóstica del producto DSP.

    Como conclusión, los autores consideran que el producto DSP tiene un valor predictivo de mortalidad comparable al de los scores ya validados BSI y FACED, y es relativamente fácil de realizar. Serán necesarios otros estudios multicéntricos que permitan validar la utilidad del parámetro DSP como reflejo de la capacidad de ejercicio y calcular el punto de corte que permita predecir la mortalidad en pacientes con bronquiectasias sin FQ.

    En mi opinión, el estudio tiene el interés de añadir la capacidad de ejercicio como factor predictor de la mortalidad en los pacientes con bronquiectasias sin FQ, y abre la puerta a considerar los parámetros del test de la marcha en la predicción de gravedad de la enfermedad. La importancia de la capacidad de ejercicio ya se ha demostrado en pacientes con fibrosis quística como un buen predictor de la evolución, si bien en el caso de las bronquiectasias sin FQ se trata de un grupo más heterogéneo, lo que hace difícil en muchos casos la interpretación de los resultados. Creo que también es interesante la utilización de los parámetros obtenidos del test de la marcha para cuantificar la capacidad de ejercicio en estos pacientes, utilizando para ello la distancia-saturación, producto que ya se ha empleado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y ha demostrado ser un buen predictor de la mortalidad. En pacientes con bronquiectasias sin FQ, se ha realizado un estudio previo que demuestra que también puede ser un buen predictor de la mortalidad, si bien es interesante compararlo con otros parámetros ya validados, como pueden ser los scores de gravedad, siendo por tanto este el objetivo del presente estudio. Creo que se deben realizar estudios prospectivos y multicéntricos que permitan analizar el valor real de los parámetros del test de la marcha en la predicción de la mortalidad de pacientes con bronquiectasias sin FQ y, en este sentido, este trabajo es innovador y abre la puerta a la realización de estudios futuros.

    Crichton ML, Shoemark A, Chalmers JD. The Impact of the COVID-19 Pandemic on Exacerbations and Symptoms in Bronchiectasis: A Prospective Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):857-859.

    El mecanismo por el que los pacientes con bronquiectasias presentan síntomas y exacerbaciones no es del todo conocido. Según algunos datos recientes, los síntomas diarios de tos y producción de esputo estarían relacionados con la carga bacteriana y la inflamación neutrofílica secundaria, mientras que las exacerbaciones podrían relacionarse con interacciones entre patógenos del microbioma de la vía aérea, al haberse observado que durante las exacerbaciones de bronquiectasias pueden detectarse virus respiratorios en más del 50 % de los pacientes. Durante la pandemia por la enfermedad COVID-19, el uso de mascarillas y la distancia social han disminuido la circulación de virus como el de la influenza o el rinovirus, lo que podría redundar en una disminución de las exacerbaciones de bronquiectasias. Los autores hipotetizan que, durante el año 2020, en relación con las medidas adoptadas por la COVID-19, podrían haber disminuido las exacerbaciones de bronquiectasias sin que se hubieran producido cambios en los síntomas diarios de tos y expectoración.

    Se realizó un estudio observacional prospectivo con datos del Registro europeo de bronquiectasias (EMBARC), en el que se incluyeron pacientes entre junio de 2019 y febrero de 2020, como parte de un estudio para validar un nuevo score evolutivo (Bronchiectasis Impact Measure) (BIM) que se ha publicado recientemente. Se realizó al inicio de la pandemia una enmienda en el protocolo para administrar el cuestionario BIM y el cuestionario de calidad de vida QoL-B durante el periodo preconfinamiento, con el fin de medir los síntomas en el periodo de distanciamiento social. La recogida de datos de COVID-19 se realizó entre mayo y julio de 2020. Los síntomas de los pacientes durante el periodo de confinamiento se compararon con aquellos del periodo preconfinamiento más reciente en que el paciente estuviera en situación de estabilidad. Todos los cuestionarios se administraron mientras los pacientes estaban clínicamente estables y sin exacerbaciones. Se recogieron las exacerbaciones entre el 23 de marzo de 2018 y el 22 de marzo de 2019, desde el 23 de marzo de 2019 al 22 de marzo de 2020 y desde 23 de marzo de 2020 al 22 de marzo de 2021. Todos estos datos se recabaron a partir del registro EMBARC. Los datos fueron seleccionados de forma que el periodo 2020/2021 comenzó con el inicio del primer periodo de confinamiento nacional en el Reino Unido. Las exacerbaciones fueron comunicadas por los pacientes, y los datos fueron verficados mediante la prescripción de antibióticos.

    Se incluyó a 173 pacientes, 19 de los cuales se perdieron en el seguimiento y siete fallecieron, por lo que se analizó finalmente a 147 pacientes. La mediana de edad fue de 70 años (IQR 64-75), y 84 (57,1 %) eran mujeres. El valor medio de FEV1 fue de 84 % (DE: 28,4 %). La mediana del score BSI fue de 6 (IQR 4-9). 64 pacientes (43,5 %) presentaban infección bronquial crónica por Haemophilus influenzae, y 25 (17 %) tenían infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa. El 82,1 % refirieron haber seguido medidas de protección recomendadas por el gobierno del Reino Unido para personas vulnerables, que recomendaba permanecer en el domicilio y minimizar el contacto con otras personas. Solo dos pacientes de la cohorte presentaron síndrome respiratorio agudo grave en relación con infección por SARS-COV-2, con confirmación mediante PCR.

    En la valoración de las exacerbaciones, se observó una reducción significativa en la frecuencia de las exacerbaciones recogidas durante el periodo de confinamiento. El número de exacerbaciones por paciente al año fue de 2,08 en 2018/2019, 2,01 en 2019/2020 y 1,12 en 2020/2021. El número de pacientes que no experimentaron exacerbaciones durante un periodo de 12 meses aumentó desde el 22,4 % en el periodo 2018/2019 y el 25,6 % en 2019/2020 hasta el 52,3 % en 2020/2021 (p<0,0001). La proporción de pacientes que experimentaron una hospitalización por exacerbación grave fue del 8,8 %, una cifra claramente inferior al 14,3 % y el 16,3 % observadas en los dos años previos, respectivamente. Cuando se analizaron los factores asociados a continuar teniendo exacerbaciones durante el periodo 2020/2021, se observó una relación con la frecuencia de exacerbaciones previas (RR: 1,2; IC95% 1,07-1,35; p=0,002) y la infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa (RR: 1,78; IC95% 1,01-3,14; p=0,047).

    Después de ajustar por historia de exacerbaciones previas, los pacientes con síntomas más graves (según los dominios del score BIM) experimentaron con mayor frecuencia exacerbaciones durante el periodo 2020/2021, habiéndose valorado los siguientes dominios del score BIM: producción de esputo (RR: 1,14; IC95% 1,05-1,24; p=0,002), disnea (RR: 1,11; IC95% 1,02-1,21; p=0,018), cansancio (RR: 1,14; IC95% 1,04-1,24; p=0,004), actividad (RR: 1,13; IC95% 1,03-1,23; p=0,007), salud general (RR: 1,11; IC95% 1,02-1,21; p=0,022) y control (RR: 1,12; IC95% 1,03-1,22; p=0,006). El único dominio que no se asoció de forma significativa con las exacerbaciones fue la tos (RR: 1,08; IC95% 0,99-1,18; p=0,07).

    Comparando los síntomas de los pacientes utilizando el score BIM antes y durante el confinamiento, no se observan diferencias significativas respecto al impacto de la tos, producción de esputo, disnea, cansancio, actividad, salud general, control y exacerbaciones sobre la calidad de vida del paciente. Esto también se observó en el cuestionario QoL-B, en el que no se apreciaron cambios significativos en el score de síntomas respiratorios, que fue completado junto con el BIM en cada momento. Hay que tener en cuenta que el cuestionario BIM pregunta sobre el impacto de las exacerbaciones en la calidad de vida, y no sobre la frecuencia de exacerbaciones.

    En resumen, la frecuencia de las exacerbaciones en los pacientes con bronquiectasias experimentó una marcada reducción entre marzo de 2020 y marzo de 2021, respecto a lo ocurrido en los dos años anteriores a este periodo. Los síntomas respiratorios no cambiaron entre el periodo prepandémico y el periodo pandémico. Los datos del estudio demuestran el papel de factores ambientales externos en la patogénesis de las exacerbaciones de bronquiectasias. Los autores reconocen que, aunque la causa más probable del descenso de las exacerbaciones es la reducción de los virus circulantes, deberían valorarse otras causas, como puede ser la reducción de la polución del tráfico que se ha documentado durante el periodo de confinamiento. Por otra parte, se podría pensar que podrían haberse registrado menos exacerbaciones porque los pacientes no acudieron al sistema de salud, pero esto sería poco probable porque, de haber sido así, se debería haber producido un deterioro de los síntomas o un incremento de las hospitalizaciones, que no se han observado.

    Los autores reconocen algunas limitaciones, como el diseño realizado en un solo centro, el pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de datos microbiológicos de documentación de virus en relación con la exacerbación que pudieran confirmar el mecanismo de reducción de las exacerbaciones. Los autores destacan como fortaleza del estudio que los síntomas y las exacerbaciones se han recogido de una manera estandarizada en una cohorte bien establecida antes de la pandemia.

    En mi opinión, el estudio pone de manifiesto que las medidas de aislamiento y distanciamiento social, que evitan la circulación de virus respiratorios, han dado lugar a un descenso de las exacerbaciones en los pacientes con bronquiectasias. Quizá, en un futuro próximo, los pacientes con bronquiectasias, teniendo en cuenta la disminución de exacerbaciones que han experimentado con estas medidas llevadas a cabo para evitar la circulación del virus SARS-COV-2, podrían seguirlas aplicando de forma normalizada, fundamentalmente durante los periodos de invierno, con el fin de evitar exacerbaciones, ingresos hospitalarios y la necesidad de ciclos de antibióticos.

    En resumen, las medidas de distanciamiento social durante los 12 primeros meses de la pandemia COVID-19 se asociaron con un marcado descenso de las exacerbaciones de bronquiectasias, pero no se observaron cambios en los síntomas respiratorios crónicos individuales.

    Baratella E, Roman-Pognuz E, Zerbato V, Minelli P, Cavallaro MFM, Cova MA, Luzzati R, Lucangelo U, Sanson G, Friso F, Bussani R, Pinamonti M, Busetti M, Salton F, Confalonieri M, Ruaro B, Di Bella S. Potential links between COVID-19-associated pulmonary aspergillosis and bronchiectasis as detected by high resolution computed tomography. Front Biosci (Landmark Ed). 2021 Dec 30;26(12):1607-1612. doi: 10.52586/5053. PMID: 34994174.

    El objetivo de este estudio observacional fue valorar las características del TAC de alta resolución para el diagnóstico de aspergilosis pulmonar asociada a la COVID-19 (CAPA), con el fin de poder sospechar de forma precoz de esta coinfección en pacientes con infección grave por SARS-CoV-2, poniendo especial énfasis en la presencia de bronquiectasias.

    Se realizó un estudio observacional retrospectivo desde marzo de 2020 a mayo de 2021 en el hospital de la Universidad de Trieste. Se incluyó a 350 pacientes que fueron ingresados en el servicio de Medicina Intensiva y que se sometieron de forma consecutiva a ventilación mecánica por fallo respiratorio agudo grave debido a infección por COVID-19. Se incluyó a los pacientes sometidos a ventilación mecánica que cumplieran los siguientes criterios: 1.- Edad > 18 años; 2.- Diagnóstico de CAPA (probada, posible o probable) según los criterios recogidos por Koehler; 3.- Tener realizado al menos un TAC de tórax en los 15 días siguientes al diagnóstico de CAPA. Se excluyó a aquellos pacientes que tenían historia previa de enfermedades pulmonares intersticiales. Los datos demográficos y clínicos más relevantes fueron extraídos de la historia clínica electrónica y codificados de forma anonimizada. Se revisaron todos los casos de CAPA con especial atención a los datos clínico-radiológicos de bronquiectasias. Se definió la mortalidad como el fallecimiento por cualquier causa en los seis meses siguientes al ingreso en el hospital.

    Las imágenes radiológicas se adquirieron utilizando un TAC específico a pacientes con diagnóstico de COVID-19, y todas las imágenes fueron reconstruidas con un grosor de 1 mm. En todos los casos se realizó un TC volumétrico en una única respiración, en inspiración completa y en decúbito supino. Todos los TAC fueron evaluados por dos radiólogos expertos en imagen torácica, que conocían el diagnóstico de COVID-19 de los pacientes pero no conocían ninguna otra información de los mismos. Se les solicitó valoración de imágenes típicas (opacidades en vidrio deslustrado con o sin consolidaciones del espacio aéreo y patrón “crazy paving”) e imágenes atípicas (nódulos parenquimatosos, signo del halo, bronquiectasias y bronquiolectasias, engrosamiento de la pared bronquial, cavitación, signo del aire creciente e imagen de árbol en brote), indicios todos ellos de neumonía COVID-19. También se recogió la presencia de neumomediastino y derrame pleural. Todos estos hallazgos fueron categorizados como presentes y ausentes. Cuando se identificaron bronquiectasias, se describió su localización de acuerdo con las subdivisiones lobares, y la gravedad radiológica se valoró mediante el score de Reiff modificado, estableciendo una puntuación entre 1 y 18. Cuando el scanner se hizo durante el ingreso hospitalario, los radiólogos valoraron de forma precisa la presencia o ausencia de bronquiectasias.

    Se incluyó a 19 pacientes con diagnóstico de CAPA que cumplían los criterios de inclusión, siendo la mediana de edad de 71 años (IQR 62,5-75; 84,2 % varones). La mediana del valor del score SOFA al ingreso en UVI fue de 4 (IQR 4-6,5). Todos los pacientes recibieron tratamiento con esteroides antes del diagnóstico de aspergillosis, y cinco pacientes recibieron tratamiento con anti IL-6 (tocilizumab). Ningún paciente había recibido tratamiento con inhibidores IL-1.

    En todos los casos se realizó broncoscopia. La mediana de duración de la ventilación mecánica antes de la broncoscopia fue de 11 días (IQR 3-16,5), y en todos los pacientes menos en uno se detectó la presencia de Aspergillus en el lavado broncoalveolar (LBA), mediante cultivo en siete casos, PCR en siete casos y por ambas pruebas en cuatro casos. En aquellos casos en que estuvo disponible la técnica Aspergillus DNA, la mediana de copias de hongos fue de 13.000 copias/mL (IQR 1.300-22.500 cp/mL). El galactomanano en el LBA se midió en 17 pacientes y fue positivo (indice >1) en 10 casos (58,8 %). Se realizó galactomanano sérico en 12 pacientes y solo fue positivo (índice >0,5) en un caso. Según los criterios de ECMM/ISHAM de 2020, todos los pacientes tenían CAPA probable, excepto un caso que tenía CAPA probada.

    La mediana de tiempo entre el ingreso en el hospital y la realización del TAC fue de 21 días (IQR 14,5-25). En todos los pacientes se identificaron opacidades en vidrio deslustrado difusas y consolidaciones del espacio aéreo. Entre el resto de alteraciones radiológicas se observaron áreas en crazy paving en seis pacientes, derrame pleural en nueve, neumomediastino en dos y áreas de cavitación y nódulos parenquimatosos difusos en otros dos pacientes. Ningún paciente presentó la imagen de aire creciente, signo del halo ni engrosamiento de la pared bronquial.

    Se objetivaron bronquiectasias en 11 pacientes, con una incidencia del 57,9 %. Se describieron bronquiectasias cilíndricas en 10 pacientes, tres de los cuales tenían también bronquiectasias varicosas, y en un paciente se observaron solamente bronquiectasias varicosas. El valor de la puntuación del score de bronquiectasias fue 1 en tres pacientes; 2 en tres pacientes; 5 en un paciente, y 6 en cuatro pacientes. Tenían realizado un scanner en el momento del ingreso ocho pacientes. De estos, cinco desarrollaron bronquiectasias de novo, mientras que dos pacientes mostraron un incremento volumétrico de las bronquiectasias en el TAC realizado en el momento del diagnóstico de CAPA, siendo la localización más frecuente la língula y el lóbulo medio.

    Al finalizar el estudio, un paciente continuaba en la UCI. Cuando se valoró la mortalidad a los seis meses, se observó una mortalidad elevada, ya que fallecieron 12 pacientes de los 18 restantes (66,7 %). En relación con la presencia de bronquiectasias, fallecieron seis de los 11 pacientes que presentaban bronquiectasias (54,5 %) y seis de los siete que no presentaban bronquiectasias (85,7 %).

    Los autores reconocen como limitaciones del estudio el diseño retrospectivo del mismo, el escaso tamaño de la muestra y el diagnóstico probable de CAPA en todos los casos excepto en uno. En cualquier caso, los autores consideran como fortaleza del estudio que los TAC fueron revisados por dos radiólogos expertos que conocían el diagnóstico de COVID-19 de los pacientes pero que desconocían otra información clínica.

    Cuando se evalúan las imágenes radiológicas de pacientes con COVID-19 es difícil valorar qué alteraciones son atribuibles a la infección por SARS-CoV-2 y cuáles son debidas a una sobreinfección pulmonar. En los datos de este estudio, se observa que la aparición de nuevas bronquiectasias o el empeoramiento de bronquiectasias previas, fundamentalmente en la língula y en el lóbulo medio, pueden ser signos de alarma para los radiólogos. La observación de bronquiectasias en el TC de pacientes con COVID-19 puede llevar al profesional clínico a sospechar de la posibilidad de una sobreinfección fúngica y a realizar pruebas diagnósticas que confirmen esta posibilidad.

    Según los datos recogidos en este estudio, se concluye que la mortalidad por CAPA es elevada, siendo frecuente la presencia de bronquiectasias en los pacientes con este diagnóstico. Mientras que las bronquiectasias pueden desarrollarse en diferentes tipos de infección, no son datos típicos de la neumonía por COVID-19. De acuerdo con este estudio, se debe sospechar de un diagnóstico de CAPA en pacientes con COVID-19 grave que tienen, desarrollan o empeoran los datos de bronquiectasias objetivados en el TAC. Estudios futuros deberán evaluar el papel pronóstico de las bronquiectasias en la historia natural de CAPA.

    En mi opinión, el diagnóstico de CAPA es cada vez más habitual en pacientes con diagnóstico de COVID-19, siendo ahora la sospecha diagnóstica cada vez más frecuente al habernos familiarizado con esta complicación. En estos casos, es necesario realizar estudios diagnósticos, siendo fundamental la realización de broncoscopias con el fin de tomar muestras de LBA para realizar cultivos, estudios moleculares y valoración de galactomanano. En este estudio se observa que la aparición de bronquiectasias o el empeoramiento de las mismas en pacientes con diagnóstico de COVID-19 debe hacer sospechar de la presencia de sobreinfección fúngica, lo que conllevará la realización de estudios microbiológicos y la posibilidad de anticiparse en el tratamiento, lo que puede redundar en un mejor pronóstico. El estudio tiene como limitaciones su carácter retrospectivo y el escaso número de pacientes, por lo que deberían realizarse estudios más amplios que puedan indicar el valor de la presencia de bronquiectasias en esta sospecha de sobreinfección fúngica.

    En conclusión, en los pacientes con COVID-19 grave que presenten bronquiectasias de novo o empeoramiento de bronquiectasias previas, deberían realizarse test diagnósticos para descartar la presencia de sobreinfección fúngica.

    Singh D, Brightling C. Bronchiectasis the Latest Eosinophilic Airway Disease – What About the Microbiome? Am J Respir Crit Care Med. 2022 Feb 25. doi: 10.1164/rccm.202201-0105ED. Epub ahead of print. PMID: 35213295.

    El asma y la EPOC son enfermedades heterogéneas donde los biomarcadores pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con corticoides o con fármacos biológicos. Estudios recientes han relacionado, en pacientes de EPOC, el nivel de eosinófilos en esputo y en sangre periférica con las características microbiológicas de las secreciones respiratorias, y han observado que, en fase estable, aquellos pacientes que presentaban un nivel bajo de eosinófilos tenían una mayor abundancia de proteobacterias en las vías aéreas, incluido hemophilus. Estos niveles bajos de eosinófilos se han asociado con un incremento del riesgo de infecciones bacterianas y neumonía. Cuando se valoran algunos datos clínicos, el nivel bajo de eosinófilos en sangre periférica puede ser un buen biomarcador que puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes que presentan un microbioma diferente y que podrían beneficiarse de tratamientos específicos.

    En los pacientes con bronquiectasias, también se valora en la actualidad el nivel de eosinófilos en sangre periférica como marcador de eosinofilia en esputo, tal como ocurre en asma y EPOC. Además, se realizó un análisis post-hoc de un ensayo clínico cuyos resultados pusieron de manifiesto que los pacientes con BQ que mejoraron su calidad de vida con corticoides inhalados eran aquellos que presentaban niveles más altos de eosinófilos en sangre periférica, por lo que se consideró que la eosinofilia podría ser también un biomarcador en BQ.

    En este trabajo se analizan los datos de diferentes cohortes de pacientes con BQ para evaluar el papel de los eosinófilos en sangre periférica como potencial biomarcador de respuesta. Se observó en la primera cohorte analizada una asociación significativa moderada (r=0,31; p<0,0001) entre los eosinófilos en sangre y en esputo en un total de 235 pacientes con BQ. Estos resultados fueron similares a los observados en estudios de asma y EPOC, en los que dicha fuerza de correlación fue también leve-moderada. Por este motivo, en el caso de pacientes con BQ se consideró que la eosinofilia en sangre periférica podía implicar también la presencia de eosinófilos en el esputo.

    Posteriormente se analizó la cohorte FRIENDS (n=951), en la que los pacientes fueron estratificados según el valor de eosinofilia en sangre periférica en tres grupos: < 100, 100-299 y > 300 eosinófilos/µL. No se observaron diferencias en las tasas de exacerbación o mortalidad a lo largo de 12 meses, incluso después de tener en cuenta el posible efecto de los corticoides inhalados. Los autores analizaron también el microbioma del esputo mediante la secuenciación del gen 16S rRNA (n=198 pacientes). Tras dicho análisis, se observó que la presencia de < 100 eosinófilos /µL se asoció con un predominio de Haemophilus y Moraxella en el microbioma, mientras que los valores > 300 eosinófilos/µL se asociaron con un predominio de Streptococcus. De forma sorprendente, Pseudomonas presentó un comportamiento más complejo, asociándose al grupo con eosinófilos elevado, pero también se observó en el grupo de pacientes con eosinófilos bajos. El subgrupo con Hemophilus dominante/nivel de eosinófilos bajo ya se ha descrito en los pacientes con asma y EPOC, lo que sugiere que existe una relación en las diferentes enfermedades inflamatorias pulmonares entre el microbioma y las características inflamatorias de la vía aérea.

    Finalmente, se utilizaron los datos de un ensayo clínico (colistina inhalada vs. placebo durante seis meses) para evaluar la relación entre las exacerbaciones y la eosinofilia periférica en pacientes con BQ, incluyendo en este estudio solamente a individuos con infección por Pseudomonas aeruginosa. El tiempo hasta la primera exacerbación fue más corto en pacientes con niveles de eosinófilos basales > 100 vs. < 100 eosinófilos/µL, tras ajustar por factores de confusión, incluida la carga bacteriana, y fue más corto en aquellos con eosinofilia periférica > 300 eosinófilos/µL. Esta relación entre riesgo de exacerbación y eosinofilia periférica estaba presente en ambos brazos del tratamiento (colistina inhalada vs. placebo) y la eosinofilia se mantuvo estable antes y después del tratamiento en cada uno de los brazos. Estos resultados implican la influencia de la inflamación eosinofílica en la fisiopatología de algunas exacerbaciones de BQ, e indican que la eosinofilia periférica es un biomarcador de riesgo potencial en este contexto. Con estos resultados se observa que atenuar la carga bacteriana no se asoció con modificaciones en la inflamación eosinofílica. Estas conclusiones solamente pueden ser aplicadas al subgrupo de pacientes con infección por Pseudomonas aeruginosa. En este estudio, la densidad de PA se redujo sustancialmente con el tratamiento con colistina, pero el efecto sobre la frecuencia de las exacerbaciones fue menor que el marcado beneficio en la calidad de vida. Esto sugiere que tener como objetivo del tratamiento la disbiosis microbiana o la inflamación eosinofílica puede dar lugar a diferentes resultados clínicos, y puede ser distinto para cada uno de los perfiles de predominio del microbioma.

    El fallo a la hora de encontrar una relación entre el valor de eosinófilos en sangre periférica y el riesgo de exacerbaciones en la cohorte FRIENDS probablemente es debido, al menos en parte, a que se trata de una población heterogénea en la que la infección bacteriana es una variable de confusión. El control insuficiente sobre las variables de confusión, incluido el microbioma, puede explicar también otros resultados discordantes en cohortes recientes de pacientes con BQ. En estos casos, unos valores de eosinofilia periférica más elevados (> 100 eosinófilos/µL) se han asociado con características más leves de la enfermedad, mientras que marcadores T2 elevados, tanto con un nivel de eosinófilos > 300 células/µL como con valores más elevados de FeNO, se han asociado con características más graves de la enfermedad.
    En este estudio se demuestra la relación entre las características del microbioma y el valor de eosinófilos en sangre periférica, reforzando la idea de que la eosinofilia no es un biomarcador independiente en BQ, sino que solamente puede ser interpretado en combinación con la información del microbioma.

    En conclusión, la inflamación eosinofílica desempeña un papel importante en las enfermedades de las vías aéreas, incluidas las bronquiectasias. Es importante destacar que aquellos pacientes de BQ con inflamación eosinofílica presentaron una mayor frecuencia de exacerbaciones después de ajustar por el estado de infección como variable de confusión. El tratamiento dirigido hacia los eosinófilos puede ser beneficioso en un subgrupo de pacientes con bronquiectasias, pero la inflamación de la vía aérea y la disbiosis microbiana deben ser consideradas no de forma independiente, sino en conjunto. En el futuro, es importante explorar el mecanismo que conduce a la composición del microbioma diferente observado en aquellos pacientes de BQ con y sin inflamación eosinofílica y el consiguiente impacto en el manejo clínico.

    En mi opinión, esta publicación aborda un tema novedoso, como es la relación entre la inflamación eosinofílica en la vía aérea y la diferente composición del microbioma, relación ya demostrada en otras enfermedades como la EPOC. Creo que en este estudio se pone de manifiesto que la inflamación eosinofílica no debe ser abordada de forma independiente en los pacientes con bronquiectasias, sino que debe tenerse en cuenta la diferente composición del microbioma. En el futuro, será interesante realizar estudios prospectivos que puedan avanzar en esta línea de investigación, analizando la diferente composición del microbioma en aquellos pacientes con bronquiectasias con y sin inflamación eosinofílica y tratando de abordar el impacto que esto puede tener en el manejo y el tratamiento de estos pacientes.

    Taylor SL, Woodman RJ, Chen AC, Burr LD, Gordon DL, McGuckin MA, Wesselingh S, Rogers GB. FUT2 genotype influences lung function, exacerbation frequency and airway microbiota in non-CF bronchiectasis. Thorax. 2017 Apr;72(4):304-310. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-208775. Epub 2016 Aug 8. PMID: 27503233.

    En los pacientes con bronquiectasias, la microbiota de la vía aérea se correlaciona con los marcadores clínicos de gravedad de la enfermedad. En este sentido, los pacientes con infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa presentan datos de mayor gravedad, con una caída más acelerada de la función pulmonar, exacerbaciones más frecuentes y una mayor producción de esputo, y requieren con mayor frecuencia tratamiento antibiótico. Aunque se han realizado estudios genéticos, se conoce poco sobre los polimorfismos que pueden tener relación con la adquisición de patógenos en estos pacientes.

    La variabilidad en la expresión de glicanos en el tracto respiratorio afecta a la susceptibilidad a la colonización por diferentes bacterias, virus y hongos. El gen FUT2 (secretor) codifica una α (1,2) fucosiltransferasa y las mutaciones homocigotas de pérdida de función dan lugar a una incapacidad de expresar glicanos en la superficie de las mucosas. Los individuos que tienen al menos una copia funcional del gen FUT2 (pérdida de función) se conocen como secretores (Sese o SeSe, en función de si tienen una o dos copias funcionales), mientras que aquellos que no tienen ninguna copia funcional (aproximadamente el 20 % de la población caucásica) se conocen como no secretores (sese). De esta manera, la secreción de α (1,2) glicanos produce un efecto dicotómico en la interacción microbioma-huésped, que da lugar a una diferencia en la susceptibilidad a la infección, a la enfermedad y a cambios en la composición del microbioma entre sujetos secretores y no secretores. En relación con las enfermedades respiratorias crónicas, los pacientes no secretores con asma tienen menos exacerbaciones, y los no secretores que tienen fibrosis quística tardan un tiempo más prolongado en estar colonizados por Pseudomonas aeruginosa.

    Los autores hipotetizan que el genotipo secretor es un factor subyacente en relación con el tipo de infección y la gravedad de la enfermedad en pacientes con BQ sin FQ. Para ello, determinaron el genotipo secretor en 112 pacientes adultos con BQ sin FQ y realizaron un análisis secundario para determinar la asociación entre este genotipo y los datos de gravedad de la enfermedad. Adicionalmente, también valoraron si el genotipo secretor se asociaba con cambios en la composición de bacterias, virus y hongos en la microbiota de la vía aérea.

    Se seleccionó a los pacientes para un ensayo clínico diseñado para determinar la eficacia de los macrólidos en prevenir exacerbaciones. Se incluyó a adultos entre 20 y 85 años, con BQ probadas por TC de alta resolución, que hubieran presentado dos o más exacerbaciones en los 12 meses previos y producción diaria de esputo. Los pacientes no estaban recibiendo corticoides sistémicos, no habían fumado en los seis últimos meses, no habían utilizado macrólidos anteriormente y no estaban recibiendo antibióticos nebulizados.

    Se recogieron muestras de esputo inducido en el momento basal y se tomó una biopsia bronquial en 32 pacientes a los que se realizó una broncoscopia. Se recogieron datos de la función pulmonar (FEV1 y FEV1%), datos de intensidad de la tos (score de Leicester -LCQ-), calidad de vida (SGRQ), cantidad de esputo diario, exacerbaciones en las 48 semanas que duró el ensayo y exacerbaciones en los 12 meses previos tratadas con antibiótico oral o intravenoso. Todos los parámetros se recogieron antes del inicio del ensayo clínco, excepto las exacerbaciones, que fueron recogidas a lo largo de las 48 semanas de duración del ensayo. Se recogieron las exacerbaciones de la cohorte global y se realizó un subanálisis de aquellos pacientes que estaban recibiendo placebo para evitar la posibilidad del efecto confusor del uso de macrólidos durante el ensayo clínico.

    El genotipo secretor se determinó secuenciando la región 1162bp del gen FUT2, con el fin de identificar los polimorfismos de pérdida de función. Cuando se obtuvieron biopsias bronquiales se analizó el valor de los glicanos para determinar el fenotipo secretor. Para valorar las bacterias dominantes se realizó la secuenciación del gen 16S rRNA en 93 de los 112 pacientes. Los pacientes fueron categorizados en tres grupos: grupo dominado por Pseudomonas aeruginosa, grupo dominado por Hemophilus influenzae y grupo dominado por otras especies diferentes a las dos mencionadas. La detección de C. albicans y A. fumigatus se realizó mediante PCR en 78 pacientes, y se realizó asimismo en estos pacientes la detección de virus respiratorios comunes mediante PCR.

    RESULTADOS

    En los resultados, el genotipo FUT2 se determinó en 112 pacientes, 27 de los cuales (24 %) fueron homocigotos no secretores (sese), con un cambio rs601338 428G→A (sin pérdida de función), 54 (48 %) fueron heterocigotos secretores (Sese) (pérdida de función) y 31 (28 %), homocigotos secretores (pérdida de función) (SeSe). El fenotipo secretor se alineó con el genotipo en los 32 pacientes cuya biopsia bronquial estaba disponible.

    En relación con las características clínicas no hubo diferencias en la edad, sexo, duración de la enfermedad, comorbilidad y diferentes tratamientos recibidos en relación con el genotipo secretor. Sin embargo, en la valoración de las medidas clínicas de gravedad de la enfermedad, los pacientes secretores homocigotos (SeSe) tenían niveles más bajos de FEV1% que los pacientes no secretores (sese): 61,6 % vs. 74,5 % (p=0,023).

    El número de exacerbaciones en el periodo de 12 meses antes de la intervención del ensayo fue significativamente más alto en secretores homocigotos (SeSe) que en no secretores (sese) (p=0,026). En cuanto al parámetro de haber tenido al menos una exacerbación que hubiera precisado tratamiento antibiótico intravenoso, también hubo diferencias, siendo cero en el grupo no secretor frente al 29 % en el grupo secretor homocigo (SeSe). El parámetro primario a evaluar fue el número de exacerbaciones recogidas por el facultativo responsable y el tiempo hasta la primera exacerbación. En los pacientes no secretores (sese), se registraron significativamente menos exacerbaciones, en comparación tanto con los pacientes secretores con mutación heterocigota (Sese) (p=0,045) como con aquellos secretores con mutación homocigota (SeSe) (p=0,00). Cuando se analizó solamente el subgrupo de pacientes en tratamiento con placebo, los resultados presentaron la misma tendencia.

    El tiempo hasta la primera exacerbación fue significativamente más largo en el grupo secretor heterocigoto (Sese) que en el grupo secretor homocigoto (SeSe) (p=0,031), con tendencia similar cuando se comparan pacientes homocigotos secretores y no secretores (p=0,081). Lo mismo se observó en el análisis del subgrupo en tratamiento con placebo, si bien el número de pacientes era pequeño y, por tanto, no alcanzó significación estadística. No se encontraron diferencias en el número de días totales de antibióticos recibidos.

    En relación con el predominio bacteriano, de los 93 pacientes en los que se valoró la composición bacteriana en la vía aérea, la proporción de pacientes con infección dominada por PA fue significativamente más baja en no secretores (sese) que en secretores heterocigotos (Sese) (p=0,042) y secretores homocigotos (SeSe)(p=0,035).

    En relación con hongos y virus, de los 78 casos en los que se cuantificó C. albicans y A. fumigatus, C. albicans se detectó en 19/78 (24 %) y A. fumigatus en 9/78 (11 %), sin diferencia en relación con el genotipo secretor. De la misma forma, de los nueve virus estudiados, solo el rinovirus humano se detectó en 4/78 (5 %), sin asociación con el genotipo FUT2.

    En conclusión, el genotipo secretor se asoció con la gravedad de las bronquiectasias. Estratificando a los pacientes según el genotipo FUT2 (pérdida de función), los pacientes no secretores (sese) tenían significativamente mejor función pulmonar y menos exacerbaciones que los secretores homocigotos (SeSe). También se observaron diferencias en la microbiota dominante, y se objetivó que los pacientes no secretores (sese) presentaban con menor frecuencia infección de la vía aera dominada por PA.

    En este estudio también se observa la dominancia incompleta del modelo del gen sobre el estado secretor. Los pacientes con un genotipo heterocigoto tienen un fenotipo intermedio en términos de función pulmonar, frecuencia total de exacerbaciones y frecuencia de exacerbaciones que requieren tratamiento intravenoso, a pesar de que el genotipo Sese se consideró equivalente al genotipo SeSe.

    En mi opinión, el estudio tiene el valor de aportar el factor genético en la evolución de los pacientes con bronquiectasias sin fibrosis quística. Es bien conocido que las exacerbaciones en estos pacientes afectan de forma negativa a la historia natural de la enfermedad, ocasionando una mayor pérdida de la función pulmonar, peor calidad de vida y aumento de la mortalidad. Es importante identificar las causas de que se produzcan estas exacerbaciones, con el fin de valorar tratamientos individualizados.

    En este estudio, los autores proponen un modelo de pacientes con un genotipo Sese o SeSe en el gen FUT2 (pérdida de función) (pacientes secretores), que presentan mayor susceptibilidad a las infecciones, mayor frecuencia de exacerbaciones, niveles más bajos de FEV1% y mayor frecuencia de predominio de PA que los pacientes no secretores (sese). Es posible que estratificar a los pacientes con bronquiectasias sin FQ basándose en el genotipo secretor añada valor pronóstico, ya que el estado secretor puede identificar a pacientes con mas episodios respiratorios como exacerbaciones, pudiendo ser esto relevante para el manejo clínico, y también importante para considerar posibles estrategias de prevención. Deberán realizarse estudios futuros con el fin de valorar el mecanismo potencial por el que FUT2 actúa en la susceptibilidad a la infección en las enfermedades respiratorias crónicas, teniendo en cuenta los polimorfismos de FUT2 como un importante marcador para predecir la progresión de la enfermedad en bronquiectasias sin fibrosis quística.

    McDermott G, Gill R, Gagne S, Byrne S, Huang W, Wang X, Prisco LC, Zaccardelli A, Martin LW, Masto L, Kronzer VL, Shadick N, Dellaripa PF, Doyle TJ, Sparks JA. Demographic, Lifestyle, and Serologic Risk Factors for Rheumatoid Arthritis-Associated Bronchiectasis: Role of RA-related Autoantibodies. J Rheumatol. 2022 Mar 15:jrheum.211242. doi: 10.3899/jrheum.211242. Epub ahead of print. PMID: 35293341.

    La prevalencia de bronquiectasias (BQ) en pacientes con artritis reumatoide (AR) es variable, dependiendo de la utilización de criterios clínicos o radiológicos. En este sentido, se ha descrito un aumento de la morbilidad y mortalidad en los pacientes con AR y BQ asociadas respecto a aquellos que no las presentan. En algunos pacientes, estas BQ aparecen asociadas a una enfermedad intersticial y se clasifican como BQ de tracción, mientras que en otros aparecen de forma aislada, no conociéndose los factores de riesgo asociados a su desarrollo. El objetivo de este estudio fue valorar los factores de riesgo asociados a la presencia de BQ aisladas en pacientes con AR.

    Se realizó para ello un estudio caso-control con los datos recogidos en un biobanco en la zona de Massachusetts. Se identificaron los casos de BQ asociadas a AR usando una combinación de datos clínicos y revisión por radiólogos expertos en tórax. Se recogió primero a un total de 2.017 pacientes con AR de los incluidos en el biobanco y se extrajeron de la historia electrónica datos demográficos, clínicos, imágenes e informes radiológicos, datos analíticos (factor reumatoideo [FR] y anti-péptido cítrico citrulinado [anti-CCP]) e informes patológicos de todos los pacientes con AR que tenían imágenes de TC de tórax, realizándose el análisis final en 620 pacientes. Se analizó de forma individual a cada paciente con enfermedad pulmonar relacionada con AR para confirmar que todos cumplían los criterios para este diagnóstico.

    La evidencia clínica de BQ se estableció como el diagnóstico de BQ recogido por un facultativo en la historia clínica o síntomas característicos de tos, producción de esputo y/o disnea, siendo necesario en todos los casos objetivar hallazgos de BQ en los datos de imagen. En cada caso, el TC fue valorado por dos radiólogos expertos de forma independiente, con el fin de valorar la presencia de BQ, enfermedad pulmonar intersticial asociada a AR o alteraciones pulmonares intersticiales de otra etiología. Un tercer radiólogo hacía una lectura de las imágenes cuando las interpretaciones de los dos primeros eran discordantes. Los radiólogos no conocían los datos clínicos del paciente ni la opinión que habían dado los otros especialistas en radiología.

    Se definieron los casos como aquellos pacientes con evidencia clínica de BQ sin enfermedad pulmonar intersticial asociada. Para diferenciar las BQ aisladas de las BQ de tracción asociadas a enfermedad pulmonar intersticial y otras enfermedades del parénquima pulmonar, se requirió que los casos no tuvieran evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la revisión de los radiólogos expertos y que no hubiera evidencia clínica de enfermedad intersticial en los datos médicos.

    En los casos de BQ aisladas se descartaron otras enfermedades que pudieran predisponer a la presencia de BQ, como aspergilosis broncopulmonar alérgica, infecciones por micobacterias, enfermedad mucociliar, síndromes de inmunodeficiencia primaria, deficiencia de alfa-1 antitripsina y fibrosis quística.

    Los controles eran pacientes del biobanco sin evidencia de BQ ni enfermedad pulmonar intersticial. Todos los controles cumplían los mismos criterios de AR utilizados para el diagnóstico de los casos, y estos pacientes no presentaban evidencia de BQ ni enfermedad intersticial por los datos clínicos ni tampoco en la revisión del TC de tórax realizada por los radiólogos expertos.

    Se analizaron factores de riesgo para otras enfermedades pulmonares relacionadas con AR como covariables, incluidos sexo, edad, raza, exposición al humo de tabaco, edad en el momento del diagnóstico de AR, duración de AR y autoanticuerpos relacionados con AR (FR y anti-CCP). Todos los datos del grupo de control fueron extraídos de las historias clínicas. Se definió como seropositivo aquel paciente con positividad en FR o anti-CCP. Se recogieron también datos de los tratamientos recibidos y pruebas de función pulmonar.

    Se identificaron 57 casos de BQ asociadas a AR y 360 controles sin enfermedad pulmonar asociada a AR. De los 57 casos de BQ asociadas a AR, 50 (88 %) fueron evaluados por Neumología y todos eran sintomáticos con hallazgos de BQ en las pruebas de imagen. La mayor parte de los pacientes de ambos grupos eran de raza blanca, con una mayor proporción de mujeres. No hubo diferencias entre casos y controles en relación con el hábito tabáquico o la mediana de paquetes/año.

    En el análisis de los resultados, se observó que los pacientes con BQ tenían un valor más bajo de IMC en el momento del diagnóstico de AR (25,3 Kg/m2 en casos vs. 27,6 Kg/m2 en los controles) (p=0,003), y que una mayor proporción en el grupo de BQ estaban por debajo del peso ideal (5,3 % vs. 3,6 %) o tenían valores normales de IMC (42,1 % vs. 28,9 %), siendo también más baja la proporción de obesos (21,1 % vs. 37,2 %)(p=0,08). Los pacientes con BQ eran seropositivos con mayor frecuencia (84,2 % vs. 55,8 %; p<0,0001) y presentaban más a menudo FR positivo (73,7 % vs. 46,1 % p<0,0001) y anti-CCP positivos (57,9 % vs. 40,8 % p=0,0001). No hubo diferencias en relación con los tratamientos utilizados para la AR entre casos y controles, excepto que en los casos utilizaba abatacept una proporción más pequeña que en los controles (3,5 % vs. 15 %; p=0,007). No se encontraron otras diferencias en la medicación.

    En el estudio multivariante, un mayor IMC en el momento del diagnóstico de AR se asoció de forma inversa con la presencia de BQ con OR 0,94 (IC95% 0,89-0,99 p=0,02) y una mayor edad en el momento del diagnóstico se asoció con una mayor frecuencia de BQ con OR 1,37 (IC95% 1,02-1,82; p=0,04) por cada 10 años. Se observó una tendencia al incremento en la presencia de BQ en relación con el aumento en la duración de la AR con OR: 1,03 (IC 95% 1-1,07), pero no alcanzó significación estadística (p=0,08). La presencia de BQ también se relacionó con la seropositividad con OR: 3,96 (IC 95%: 1,84-8,53; p=0,0004).

    Cuando se analizó la presencia de autoanticuerpos, la presencia de FR positivo con OR: 4,4 (IC95%: 2,14-9,07 p<0,0001) se asoció con BQ tras ajustar por edad, sexo, raza, duración de AR, estado de tabaquismo, paquetes/año e IMC. Más aún, los valores más elevados de FR presentaban un OR superior para la presencia de BQ con OR: 5,44 (IC95%: 2,57-11,54; p<0,0001). Se observaron resultados similares para los pacientes con anti-CCP positivo con OR: 3,47 (IC95%: 1,65-7,31; p=0,001). Los valores altos de anti-CCP se definieron como niveles superiores a tres veces el límite inferior de la normalidad y se observó que corrían un mayor riesgo de desarrollo de BQ (OR: 3,73; IC95%: 1,76-7,9; p=0,0006).

    En relación con las pruebas de función pulmonar, estaban los datos disponibles en 45 de los 57 casos (79 %). Los títulos más elevados de FR se correlacionaron de forma significativa con niveles más bajos de FEV1% (R=-0,38; p=0,015), FVC% (R=-0,32; p=0,045) y FEV1/FVC (R=-0,32; p=0,045). Se observó una correlación significativa entre niveles elevados de anti-CCP y valores más bajos de FVC (R=-0,38; p=0,015), pero no hubo relación con el FEV1 ni con FEV1/FVC.

    Para analizar si estos hallazgos podían ser explicados por otras etiologías conocidas de BQ, se buscaron de forma activa en las historias clínicas causas potenciales de BQ. De los 57 pacientes se observó que 10 (17,5 %) podrían tener otra posible causa de BQ, por lo que se repitió el análisis multivariante eliminando a esos 10 pacientes. Los resultados fueron similares en relación con el FR y los anti-CCP. La relación con el valor de IMC en el momento del diagnóstico de AR no alcanzó el umbral de significación estadística.

    En este estudio caso-control se identificó la seropositividad, la mayor edad en el momento del diagnóstico de AR y los valores más bajos de IMC como potenciales y novedosos factores de riesgo para el desarrollo de BQ no asociadas a enfermedad intersticial en pacientes con artritis reumatoide. Los valores altos de FR y de anti-CCP se asociaron fuertemente con el desarrollo de BQ, lo que sugiere una relación entre la presencia de autoanticuerpos y el daño en la vía aérea en pacientes con AR. Además, los pacientes con BQ presentaban valores más bajos de IMC en el momento del diagnóstico de AR y estaban más frecuentemente por debajo del peso ideal o tenían pesos normales. Estos hallazgos aumentan la comprensión de los factores demográficos, clínicos y de riesgo serológicos para el desarrollo de BQ, y ponen de manifiesto la compleja interrelación entre la inflamación de la vía aérea y la AR.

    Los autores reconocen como limitaciones del estudio que la cohorte se ha obtenido de un único sistema de salud e incluye la mayor parte de pacientes de raza blanca, y además se focalizan en factores que pueden estar presentes en el momento del diagnóstico de AR. Posteriormente, los tratamientos y la evolución de la actividad y gravedad de la enfermedad pueden ser mediadores y factores de riesgo para el desarrollo de BQ. Por otra parte, el estudio está centrado en pacientes con evidencia clínica y radiológica de BQ y no se investigó a pacientes con enfermedad subclínica detectada únicamente por la imagen. En cuanto a las fortalezas, la valoración se ha realizado por radiólogos expertos, descartando en todos los casos la presencia de enfermedad intersticial asociada a BQ, y analizando por tanto casos de BQ aisladas, habiéndose valorado además otros factores conocidos de BQ.

    En conclusión, en el estudio se demuestra que la seropositividad y algunos datos del momento del diagnóstico (valor bajo de IMC y una edad superior) se asociaron con el desarrollo de BQ en pacientes con AR. Estos hallazgos aumentan los potenciales factores de riesgo de BQ en pacientes con AR y enfatizan las importantes y complejas interacciones entre la inflamación de la vía aérea y la artritis reumatoide.

    En mi opinión el artículo es interesante, ya que aborda los factores de riesgo asociados al desarrollo de bronquiectasias aisladas en pacientes con AR que no presentan enfermedad pulmonar intersticial ni otro tipo de enfermedad pulmonar. Cada vez es más frecuente el abordaje de pacientes con esta enfermedad reumatológica y, además, cada vez reciben nuevos y diferentes tipos de tratamiento inmunosupresor, por lo que conocer los factores de riesgo asociados a bronquiectasias y, de esta forma, conocer su situación microbiológica, puede ayudar a evitar complicaciones en este grupo de pacientes. Sería interesante analizar algunos datos evolutivos de la enfermedad que puedan tener relación con el desarrollo de bronquiectasias en el curso de la enfermedad, con el fin de actuar de forma preventiva.

    Ma D, Cruz MJ, Ojanguren I, Romero-Mesones C, Varona-Porres D, Munoz X. Risk factors for the development of bronchiectasis in patients with asthma. Sci Rep. 2021 Nov 24;11(1):22820. doi: 10.1038/s41598-021-02332-w. PMID: 34819607; PMCID: PMC8613226.

    La prevalencia de BQ en pacientes asmáticos es muy variable según las diferentes series publicadas, habiéndose descrito desde el 3 %, cuando se analiza de forma global la población con asma, hasta el 47-67,5 %, cuando se tiene en cuenta solamente el grupo de pacientes con asma grave. Aunque parece que existe una correlación entre el asma y las BQ, su evolución y fisiopatología requieren estudios de seguimiento a largo plazo. En general, se conoce poco sobre el impacto de las BQ en el asma, su manifestación clínica, comorbilidades y manejo de la enfermedad. Por otra parte, la presencia de BQ también puede desencadenar exacerbaciones de asma y puede suponer un reto en el manejo de esta enfermedad.

    El objetivo de este estudio fue comparar las características de los pacientes asmáticos con y sin BQ y evaluar los factores de riesgo para el desarrollo de las mismas, utilizando datos recogidos de forma consecutiva en una unidad específica de asma durante un periodo de un año.

    Se realizó para ello un estudio ambispectivo sobre 269 pacientes seguidos en una unidad especializada de asma durante el año 2018. De este grupo se excluyó a 33 pacientes con diagnóstico de asma intermitente y asma leve, y a 12 con etiología conocida de las BQ. Los restantes 224 pacientes con asma moderada y grave se incluyeron finalmente en el estudio.

    Se revisaron de forma retrospectiva las historias clínicas de todos los pacientes y se recogieron datos antropométricos, hábito tabáquico, comorbilidades, historia de asma, grado de asma, estado de atopia, exacerbaciones y datos microbiológicos de los cultivos de esputo. Se valoró la medicación que recibían los pacientes y el cuestionario asma control test (ACT) y se tuvo en cuenta asimismo si se había realizado espirometría en el último año o TAC de alta resolución (TCAR) de tórax en los tres últimos años y, en caso contrario, se procedió a su realización con motivo del estudio.

    El diagnóstico de asma se estableció según los criterios de la GINA, a partir de los síntomas clínicos y una o más pruebas complementarias. Todos los pacientes mostraron obstrucción reversible al flujo aéreo en el test broncodilatador o una prueba de metacolina positiva o una variabilidad > 20 % en el pico de flujo. La presencia de asma moderada y grave se definió también de acuerdo con los criterios de la GINA. Se realizó en todos los casos la espirometría según las guías de la ERS/ATS, utilizando como valores de referencia los propuestos por la ERS.

    El diagnóstico de BQ se realizó de acuerdo con las recomendaciones SEPAR. Las características morfológicas de las BQ se valoraron según el score de Reiff modificado, en el que se valoran seis lóbulos (18 puntos en total): puntuación 1-6, leve; 7-12, moderada, y > 13, grave. El score FACED se utilizó para definir la gravedad de las BQ. El TCAR de tórax fue valorado por dos neumólogos que trabajaban de forma independiente y, en caso de discordancia, realizó la valoración un radiólogo experto.

    Se registraron los episodios de exacerbación de asma durante el año previo. Las exacerbaciones de asma fueron definidas de acuerdo con los criterios de la GINA.

    Se analizó finalmente a 224 pacientes, 78 de los cuales (35 %) presentaban BQ (siete con asma moderada y 71, asma grave) y 146 (65 %) no presentaban BQ (80 con asma moderada y 66 con asma grave). En total, se incluyó a 137 pacientes con asma grave y a 87 con asma moderada.

    Cuando se compararon los grupos de pacientes con y sin BQ, los autores observaron que los pacientes con asma y BQ eran de mayor edad que los pacientes sin BQ (56,2 vs. 49,9 años)(p=0,005). Observaron además que la presencia de BQ fue más frecuente en los pacientes de edad media (42-65 años) (62,8 % vs. 44,5 % p<0,05), siendo menos frecuente en el grupo de adultos jóvenes < 42 años (11,5 % vs. 30,8 % p<0,05). Se observó además que los pacientes con BQ tenían con mayor frecuencia asma grave (91 % vs. 45,2 % p<0,001) y presentaban un mayor número de exacerbaciones (mediana de uno vs. cero episodios p<0,001). En relación con los datos de función pulmonar, los pacientes con BQ presentaban valores mas bajos de FVC%, FEV1% y FEV1/FVC que aquellos que no presentaban BQ (89,4 % vs. 82,8 %; p=0,005, 81 % vs. 73,2 %; p=0,002, y 72,7 % vs. 69,5 %; p=0,014, respectivamente). Los pacientes con BQ presentaron con mayor frecuencia sinusitis (10,3 % vs. 2,1 %; p=0,018) y poliposis nasal (28,2 % vs. 13 % p=0,005) que aquellos sin BQ. Los pacientes sin BQ eran más atópicos que aquellos con BQ (63 % vs. 43,6 % p=0,005). No se observaron diferencias en el resto de las comorbilidades.

    En relación con los tratamientos que recibían los pacientes, aquellos con BQ eran más corticodependientes (34,6 % vs. 3,4 % p<0,0001) y era más frecuente que recibieran tratamiento con azitromicina (34,6 % vs. 6,8 % p<0,001). Además, el consumo de LAMA y antileucotrienos fue significativamente más elevado en pacientes con asma con BQ que en aquellos sin BQ (69,2 % vs. 26,7 %; p<0,001 y 65,4 % vs. 39 %; p<0,001 respectivamente).

    Cuando se analizó el grupo de pacientes cona asma grave, la prevalencia de BQ en este grupo fue del 56,9 %. Un subanálisis realizado solamente en estos pacientes con asma grave obtuvo similares diferencias en edad, ACT, exacerbaciones de asma, atopia, sinusitis, dependencia de los corticoides y medicación de asma (LAMA y azitromicina). Sin embargo, las diferencias en la función pulmonar no fueron estadísticamente significativas. Se observó también que los pacientes con BQ tenían un comienzo de asma más tardio que los pacientes sin BQ (mediana de 20,5 años vs. 33,8 años; p=0,024).

    En relación con la gravedad de las BQ, de los 78 pacientes con BQ, el 81 % fueron clasificados como leves según el criterio modificado de Reiff, y el 74 % según el score FACED. Los pacientes con BQ leves (según FACED) llevaban menos años de evolución del asma que aquellos con BQ moderadas o graves (17,2 años vs. 31,7 años p=0,037). Se observó una correlación significativa entre el score FACED y la disnea (r=0,66; p=0,00001). 75 pacientes (96 %) presentaban dilatación bronquial diseminada, con los seis lóbulos afectados. El tipo de dilatación mas frecuente fue cilíndrica (82 %).

    Se identificaron bacterias potencialmente patógenas en 16 pacientes (21 %) con BQ, como Pseudomonas aeruginosa (5), Hemophilus influenzae (3), Streptococcus pneumoniae (3), Staphylococcus aureus (2), Klebsiella pneumoniae (1), Moraxella catarrhalis (1) y Pseudomonas putida (1).

    En el análisis multivariante realizado en el grupo total de pacientes, la edad, la presencia de asma grave y la presencia de al menos tres exacerbaciones de asma fueron factores de riesgo independientes asociados con la presencia de BQ y, en el grupo con asma grave, la edad al comienzo del asma y la presencia de al menos tres exacerbaciones se asociaron de forma significativa con esta evolución.

    Como limitaciones del estudio, al haberse realizado en un único centro, los autores consideran que en el futuro deberán realizarse estudios multicéntricos que puedan corroborar los resultados. Apuntan también que el 24 % de los pacientes de la serie son mayores de 65 años, y en estos pacientes los criterios radiológicos utilizados para el diagnóstico de BQ pueden estar presentes en más del 20 % de los pacientes sanos, lo que puede dar lugar a un sobrediagnóstico de BQ en esta edad. Finalmente, consideran que el diseño del estudio no permite valorar si la causa del FEV1 reducido es el asma o la presencia de BQ. Sin embargo, consideran que en el estudio los pacientes con asma y BQ tenían valores más bajos de FEV1 que aquellos sin BQ, lo que podría indicar la existencia de un efecto sinérgico entre estas dos enfermedades.

    Los autores concluyen que, en pacientes con asma grave, la presencia de BQ se asocia con la edad de comienzo del asma y con el número de exacerbaciones y, por lo tanto, recomiendan mejorar el diagnóstico y la intervención en los pacientes con asma grave y BQ, con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir el coste económico de la enfermedad. Se necesitan más estudios que confirmen estos resultados y valoren los mecanismos subyacentes, analizando el valor de las citocinas proinflamatorias con el fin de avanzar en la medicina de precisión basada en inmunofenotipos.

    En mi opinión, el estudio tiene la importancia de volver a incidir en el diagnóstico y la alta prevalencia de las bronquiectasias en pacientes con asma, fundamentalmente en el gupo de pacientes con asma grave. Así, insiste en la necesidad de realizar este diagnóstico en los pacientes con asma con el fin de mejorar su calidad de vida y tratar de anticiparnos en el diagnóstico de esta afección, que puede contribuir a un incremento de exacerbaciones en este grupo de pacientes. Por otra parte, en el tratamiento del asma grave se han ido produciendo avances con la introducción de los tratamientos biológicos con diferentes dianas terapéuticas. Por tanto, es posible que, en un futuro próximo, el conocimiento de la fisiopatología de este fenotipo de pacientes que asocian asma y bronquiectasias pueda significar que un grupo de pacientes pueda beneficiarse de un determinado tratamiento biológico avanzando, en esta medicina de precisión basada en inmunofenotipos a la que asistiremos.

    Choi H, Park HY, Han K, Yoo J, Shin SH, Yang B, Kim Y, Park TS, Park DW, Moon JY, Ra SW, Kim TH, Kim SH, Oh YM, Yoon HJ, Sohn JW, Lee H. Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis Increases the Risk of Lung Cancer Independent of Smoking Status. Ann Am Thorac Soc. 2022 May 9. doi: 10.1513/AnnalsATS.202111-1257OC. Epub ahead of print. PMID: 35533306.

    En estudios recientes, se ha observado que los pacientes con bronquiectasias presentan una mortalidad superior a la de la población general. Algunos estudios sugieren que estos pacientes corren un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón que aquellas personas que no tienen bronquiectasias, lo cual se asocia a una tasa más baja de supervivencia. Sin embargo, en estos estudios no se han tenido en cuenta factores de confusión como pueden ser el tabaquismo o la presencia de EPOC, entidad que se asocia con la presencia de bronquiectasias con una elevada frecuencia. El objetivo de este estudio fue analizar si los participantes con bronquiectasias corrían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón que aquellos que no tienen bronquiectasias, utilizando para ello una amplia cohorte en la que se recogieron datos de tabaquismo y presencia de EPOC.

    Se realizó un estudio de cohortes en el que se analizaron datos del sistema nacional de salud coreano, incluidos datos del screening de salud anual o bienal realizado por el sistema de salud en función de las características de cada sujeto. Desde el año 2009, el screening de salud de este país incluye medidas antropométricas, tensión arterial, agudeza visual y auditiva, cuestionarios sobre historia médica previa, consumo de alcohol y tabaco, ejercicio físico, disfunción urinaria, análisis generales de sangre, estudios radiológicos, estudio de osteoporosis, cuestionario de screening de demencia, test de función pulmonar y test de salud mental. La participación en los exámenes de screening de salud es del 70-80 %, lo que es representativo de la población. El gobierno de Corea permite acceder a los datos anonimizados de los exámenes de salud con propósitos de investigación.

    El estudio incluyó inicialmente a 4.234.341 personas, de edad >20 años, que participaron en el screening de salud entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2009. Se excluyó a aquellos que tenían datos perdidos en al menos una variable de las analizadas en el estudio (n= 303.736), aquellos con diagnóstico de fibrosis quística (n=305), los diagnosticados de cualquier tipo de cáncer (n=61.157), los diagnosticados de cáncer de pulmón en el año previo a la inclusión en el estudio (n=1.682) y aquellos que fallecieron en el año previo a la inclusión en el estudio (n=9.039). Finalmente, se analizaron los datos de 3.858.422 participantes, de los cuales presentaban bronquiectasias 65.305 (1,7 %) y 3.793.117 (98,3 %) no tenían bronquiectasias. La cohorte de participantes fue seguida desde la situación basal hasta la fecha del diagnóstico de cáncer de pulmón, y hasta el fallecimiento o hasta el final del periodo de estudio.

    Se definió la presencia de bronquiectasias según los siguientes criterios: 1.- Edad >= 20 años; 2.- Tener adscrito un código de bronquiectasias (código J47 en ICD-10) antes de la fecha del examen de screening del sistema de salud. Se analizó de forma adicional un estudio incidental de bronquiectasias, que incluyó a pacientes con bronquiectasias, en el año anterior a la fecha del screening del sistema de salud.

    Se consideró el diagnóstico de EPOC en aquellos participantes en los que constaba el código correspondiente (J42-J44), antes de la fecha del screening de salud, que fue cuando se valoró la prevalencia de bronquiectasias, y un año antes del screening de salud, cuando se analizó el estudio de bronquiectasias incidentales.

    El estado de tabaquismo se determinó mediante unos cuestionarios autoadministrados durante el screening de salud. Los participantes fueron categorizados como nunca fumadores o fumadores con consumo <10 paquetes/años, entre 10-19 paquetes/años y consumo >20 paquetes/años. Se calculó el IMC categorizando a los pacientes como <18,5 por debajo del peso normal, 18,5-22,9 con peso normal, sobrepeso 23-24,9 y obesidad >=25 kg/m2. Se valoró el número de scanners realizados en el año anterior al screening de salud y se valoraron las comorbilidades según el índice de Charlson.

    En la valoración de la evolución se comparó la incidencia de cáncer de pulmón en los participantes con bronquiectasias en relación con aquellos sin bronquiectasias, realizándose un análisis estratificado en función de la historia de tabaquismo y EPOC. Se definió la presencia de cáncer según unos datos de codificación determinados recogidos durante el periodo de seguimiento. En Corea del Sur, una vez que el paciente recibe el código de cáncer de pulmón, se recogen los datos en el registro nacional de cáncer y reciben unos beneficios especiales del sistema de seguridad social. De esta manera, la validez del diagnóstico de cáncer se revisa de forma estricta por el sistema nacional de salud y los servicios de evaluación.

    En los resultados se observó que el porcentaje de pacientes con bronquiectasias fue del 1,7 % (63.305). Estos pacientes fueron con mayor frecuencia mujeres, de mayor edad y con un IMC más bajo que aquellos sin bronquiectasias, siendo también más probable que nunca hubieran fumado, frente a los participantes sin bronquiectasias (67,4 % vs. 60,1 %). Sin embargo, era más probable que los participantes con bronquiectasias tuvieran EPOC que aquellos sin bronquiectasias (32,9 % vs. 4,5 %). El número de TAC realizados durante el año anterior al screening de salud fue superior en los participantes con bronquiectasias (0,33 + 0,72 vs. 0,03 + 0,20), siendo asimismo superior el índice de Charlson (>2 en el 33,6 % y 1 en el 29,8 % de los participantes con bronquiectasias vs. >2 en el 14,7 % y 1 en el 20,1 % de los participantes sin bronquiectasias).

    Cuando se analizó la asociación entre bronquiectasias y desarrollo de cáncer de pulmón, la incidencia de cáncer de pulmón en participantes con bronquiectasias fue significativamente más elevada (2,1/1.000 por año vs. 0,7/1.000 por año; p<0,001), siendo también la incidencia acumulada considerablemente superior (p<0,001). Después de ajustar por covariables, los participantes con bronquiectasias presentaban un incremento significativo del riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, (HR: 2,83; IC95 % 2,66-3,01). Cuando se realizó un análisis estratificado, se observó que el aumento del riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con bronquiectasias ocurría en sujetos >60 años (HR: 1,3; IC95 % 1,22-1,39), tanto en varones (HR: 1,2; IC95 % 1,11-1,29) como en mujeres (HR: 1,25; IC95 % 1,11-1,41), no observándose esta relación en aquellos participantes de edad < 60 años.

    Cuando se analizó el impacto del tabaquismo en la asociación entre bronquiectasias y el desarrollo de cáncer de pulmón, se observó que, independientemente del estado de tabaquismo, la incidencia de cáncer de pulmón en los participantes con bronquiectasias era considerablemente más elevada que en aquellos sin bronquiectasias, siendo 1,4/1.000 PY vs. 0,5/1.000 PY en nunca fumadores, y 3,2/1.000 PY vs. 0,9/1.000PY en fumadores. Esta relación fue significativa (p<0,0001) en todos los rangos de consumo de tabaco. La incidencia acumulada de cáncer de pulmón mostró resultados similares. Las bronquiectasias incrementaron de forma significativa el riesgo de cáncer de pulmón en los participantes, independientemente del estado de tabaquismo (HR ajustado en nunca fumadores 1,28; IC95 % 1,17-1,41 y en fumadores HR: 1,26; IC95 % 1,10-1,44). Cuando se realizó un análisis estratificado basado en la cantidad de consumo de tabaco, el riesgo se incrementó en los fumadores de >20 paquetes/año (HR: 1,14 IC95 % 1,03-1,26), mientras que las bronquiectasias no aumentaron de forma significativa el riesgo de cáncer de pulmón en participantes que fumaron < 10 paquetes/año (HR: 1,23; IC95 % 0,94-1,61) y fumadores de 10-19 paquetes/año (HR: 1,21 IC95 % 0,97-1,51). Los resultados fueron similares cuando se analizó la cohorte incidental de bronquiectasias.

    Cuando se realizó un análisis estratificado del impacto de la presencia de EPOC en la asociación entre bronquiectasias y el desarrollo de cáncer de pulmón, se observó que, entre los participantes sin EPOC, la incidencia acumulada de cáncer de pulmón fue significativamente más elevada en participantes con bronquiectasias que en aquellos sin bronquiectasias (p<0,001). En contraste, no hubo diferencias significativas en la incidencia acumulada de cáncer de pulmón según la presencia o ausencia de bronquiectasias entre los participantes con EPOC (p=0,95). Se observó una interacción significativa entre EPOC y bronquiectasias en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (p=0,002), ya que la presencia de bronquiectasias aumentó de forma significativa el riesgo de cáncer de pulmón en participantes sin EPOC (HR: 1,19; IC95 % 1,09-1,31), si bien no se incrementó el riesgo de cáncer de pulmón en aquellos con EPOC (HR: 1,06; IC95 % 0,97-1,16).

    Las tasas de incidencia de cáncer de pulmón en participantes solo con EPOC, aquellos solo con bronquiectasias, aquellos con ambos procesos, bronquiectasias y EPOC, y aquellos sin ninguna de las dos enfermedades, fueron de 2,9/1.000 por año, 1,4/1.000 por año, 3,7/1.000 por año y 0,6/1.000 por año, respectivamente. En comparación con participantes sin bronquiectasias ni EPOC, el riesgo de cáncer de pulmón fue significativamente mayor en participantes con solo bronquiectasias (HR: 1,35; IC95 % 1,30-1,41) y aquellos con bronquiectasias y EPOC (HR: 1,43; IC95 % 1,31-1,56).

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio. En primer lugar, no se dispone de una historia clínica detallada, etiología de las BQ ni resultados de la espirometría, y además los tipos histológicos de cáncer de pulmón no están disponibles. En segundo lugar, se utilizó una base de datos nacional y el número de participantes con bronquiectasias que desarrollaban cáncer de pulmón fue relativamente pequeño, lo que puede dar lugar a que no exista significación estadística en algún subgrupo analizado, por lo que será necesario un estudio futuro con una población amplia para evaluar la asociación entre bronquiectasias y cáncer de pulmón en determinados subgrupos. El estudio se realizó con datos nacionales de Corea, por lo que, teniendo en cuenta que los datos demográficos y las características clínicas de los participantes con bronquiectasias están afectados por numerosos factores etiológicos, como etnicidad, estado socioeconómico y exposición a la polución del aire, el estudio no puede ser generalizado a otros grupos étnicos en diferentes países. Debido al pequeño número de casos de cáncer, los resultados deben tomarse con precaución. El diagnóstico de BQ, EPOC y comorbilidades se basó en los códigos IC-10, de forma que puede haber diagnósticos erróneos. El tabaco no se utilizó como variable continua, lo que puede dar lugar a que no se haya valorado de forma adecuada la relación dosis-respuesta del efecto del tabaco en el desarrollo de cáncer de pulmón. No se recoge la extensión ni la gravedad de las bronquiectasias. Por todo ello, los autores consideran que se necesitan más estudios para comprender el papel de las bronquiectasias en el desarrollo de cáncer de pulmón, si bien este estudio incluye una población amplia y puede tener un importante valor en la evaluación clínica de estos pacientes.

    En conclusión, este estudio mostró que la presencia de BQ se asoció con un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón después de ajustar por historia de tabaquismo. Se observó también un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en los pacientes con bronquiectasias que no presentan EPOC, no encontrándose esta relación en los pacientes con EPOC. Se necesitan futuros estudios de investigación para dar datos más concretos sobre la evidencia de riesgo de cáncer en pacientes con bronquiectasias.

    En mi opinión, el estudio es llamativo y abre la puerta a una posible relación entre la presencia de inflamación pulmonar, lesiones cicatriciales posinflamatorias y el posible desarrollo de cáncer de pulmón, en relación con la presencia de bronquiectasias. Creo que el estudio tiene muchas limitaciones, ya mencionadas por los propios autores, pero en los resultados obtenidos se observa un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en pacientes con bronquiectasias frente a aquellos que no las presentan. También llama la atención la relación entre bronquiectasias y cáncer de pulmón en pacientes sin EPOC. Serán necesarios estudios prospectivos futuros que definan muy bien la población a incluir para dar respuesta a estos interrogantes, con un diseño que permita demostrar la asociación entre bronquiectasias y cáncer de pulmón, pudiéndose aportar también datos sobre los mecanismos fisiopatológicos que pueden explicar esta asociación. Creo que el estudio aporta el interés de hacer un llamamiento sobre esta posible asociación y abre la puerta a estudios futuros.

    Araújo AS, Figueiredo MR, Lomonaco I, Lundgren F, Mesquita R, Pereira EDB. Effects of Pulmonary Rehabilitation on Systemic Inflammation and Exercise Capacity in Bronchiectasis: A Randomized Controlled Trial. Lung. 2022 May 11. doi: 10.1007/s00408-022-00540-3. Epub ahead of print. PMID: 35543710.

    Las bronquiectasias son un problema crónico de salud, y se ha observado su asociación con una reducción de la capacidad de ejercicio y la calidad de vida relacionada con la salud. La alteración de la capacidad de ejercicio puede predecir exacerbaciones y hospitalizaciones en el seguimiento de estos pacientes. De forma reciente, se ha descrito que los pacientes con bronquiectasias presentan alteración de la función de la musculatura respiratoria y periférica, y esto se asocia de forma negativa con la tolerancia al ejercicio.

    Por todo ello, el objetivo de este estudio fue analizar los efectos de un programa ambulatorio de rehabilitación respiratoria sobre la capacidad de ejercicio y sobre la inflamación sistémica en pacientes con bronquiectasias incluidos en dicho programa, en comparación con un grupo control de pacientes con bronquiectasias no incluidos en el programa de rehabilitación. Como objetivos secundarios, se plantearon comparar también entre ambos grupos el grado de disnea, la fuerza de los músculos respiratorios, la calidad de vida relacionada con la salud y el grado de fatiga. Los autores establecen la hipótesis de que la rehabilitación respiratoria puede asociarse con una mejoría significativa en la capacidad de ejercicio y en la inflamación sistémica en los pacientes con bronquiectasias, y también puede proporcionar mejoría en el grado de disnea, fuerza de los músculos respiratorios, nivel de fatiga y calidad de vida.

    Para ello se realizó un ensayo clínico aleatorizado, controlado, en el que se valoró la realización de rehabilitación respiratoria ambulatoria tres veces por semana en un hospital de Brasil, entre marzo de 2018 y febrero de 2020. El estudio incluyó a participantes de edad superior a 18 años, con clínica relacionada con la presencia de bronquiectasias, en situación de estabilidad clínica y habiéndose confirmado el diagnóstico mediante TC de alta resolución (TCAR). Se definió la estabilidad clínica como la ausencia de signos clínicos de exacerbación en las cuatro últimas semanas. Los pacientes fueron aleatorizados y asignados al brazo de rehabilitación respiratoria o al grupo de control.

    Antes de la intervención, se recogieron en todos los pacientes datos demográficos (edad, sexo), datos clínicos, hábito tabáquico, índice de masa corporal, comorbilidades, etiología de las bronquiectasias y gravedad de la enfermedad. Se realizó en todos los casos una espirometría antes de iniciar el periodo de intervención. Se analizó también la capacidad física, disnea, calidad de vida, nivel de fatiga, fuerza de los músculos respiratorios y niveles de fibrinógeno, todo ello antes de asignar el brazo de tratamiento. En todos los casos se realizó espirometría de acuerdo con las guías de la American Thoracic Society/European Respiratory Society, recogiendo volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada (%).

    Para la valoración de la fuerza de los músculos respiratorios, se realizó una medición de la presión inspiratoria máxima (PIM) y la presión espiratoria máxima (PEM). Estas mediciones se repitieron tres veces y se registró el mejor valor para incluirlo en el análisis.

    En la valoración de la capacidad de ejercicio se realizó el test de la marcha de seis minutos con una supervisión directa de uno de los investigadores. Todos los participantes realizaron el test antes y después del tratamiento. Se registró la distancia caminada por los sujetos durante el periodo de seis minutos. Se consideró como diferencia mínima clínicamente relevante un valor de 25 m.

    La gravedad de las bronquiectasias se midió mediante el score EFACED, y se clasificó a los pacientes como leves (0-2 puntos), moderados (3-4 puntos) y graves (5-7 puntos), teniendo en cuenta que este score ha sido validado previamente en Brasil. En cuanto al grado de disnea y su impacto, se determinó utilizando la escala de disnea mMRC, que se ha utilizado ya previamente en pacientes con bronquiectasias. Se definió la presencia de disnea como un score mMRC de dos unidades, siendo este mismo el umbral utilizado para los pacientes con EPOC.

    La calidad de vida se midió mediante el cuestionario Saint George (SGRQ), que es uno de los más válidos a la hora de investigar la calidad de vida de las personas con enfermedades respiratorias, y que tiene en cuenta aspectos como: síntomas, actividades e impacto psicosocial. Se consideró el umbral de diferencia clínicamente relevante para esta evolución de cuatro puntos. En cuanto a la presencia de fatiga, se midió utilizando la escala de gravedad de la fatiga (escala de Likert), siendo los scores de mayor puntuación los que indican fatiga más grave. Todos estos scores han sido utilizados y aplicados previamente en pacientes con bronquiectasias.

    Los resultados analizados según los objetivos del estudio fueron valorar la distancia recorrida en el test de la marcha de seis minutos y los niveles de fibrinógeno. Se valoró un umbral de fibrinógeno > 400 mg/dl (valores normales 200-400 mg/dl). Otros datos que se tuvieron en cuenta fueron la función pulmonar, calidad de vida, escala modificada de disnea mMRC, nivel de fatiga y medición de la fuerza de los músculos respiratorios (PIM y PEM).

    Los pacientes que realizaron el programa de rehabilitación respiratoria completaron tres sesiones semanales durante un periodo de tres meses. Las sesiones fueron supervisadas por fisioterapeutas respiratorios expertos y consistieron en ejercicios de fuerza de miembros superiores e inferiores, así como en el entrenamiento de fuerza del cuádriceps. El protocolo incluyó ejercicios de calentamiento, condiciones aeróbicas y entrenamiento de los músculos respiratorios. El protocolo de entrenamiento de los músculos respiratorios comenzó con una intensidad del 30 % del PIM, con un umbral de entrenamiento con incrementos del 5 % cada semana, hasta conseguir una intensidad del 60 % del PIM. Los participantes comenzaron con un 50 % de la carga máxima alcanzada en el test de una repetición, y la carga se incrementó un 10 % semanal hasta alcanzar el 80 %. Tanto los casos como los controles realizaron técnicas para mejorar el aclaramiento mucociliar.

    Durante el periodo de selección, se incluyó a 46 participantes que pasaron el screening, pero tres fueron excluidos antes de la aleatorización por haber rechazado la participación. Un total de 21 participantes fueron aleatorización al grupo de intervención y 22, al grupo control. Un participante del grupo de intervención y uno del grupo de control fueron excluidos posteriormente por presentar exacerbaciones durante el seguimiento.

    Un total de 20 participantes completaron la rehabilitación respiratoria (95 %) y 21 (95 %) completaron tres meses de seguimiento en el grupo de control. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a características sociodemográficas, clínicas, funcionales y parámetros de calidad de vida previos al inicio del periodo de tratamiento.

    Una vez finalizado el periodo de intervención, se redujo la tasa de participantes con disnea (85 % vs. 40 % p=0,002). Ningún paciente presentó niveles elevados de fibrinógeno en el grupo de intervención en comparación con el grupo de control (23 % vs. 0 % p=0,02). Hubo una tendencia hacia una mejor calidad de vida (p=0,05). Evaluando la magnitud del cambio antes y después de la intervención, la fuerza de los músculos respiratorios se incrementó desde la basal para el grupo de intervención y se redujo en el grupo control: PIM (21,8 vs. -1,4 cmH2O; p<0,01); PEM (18,8 vs. -0,5 cm H2O; p<0,01), la disnea disminuyó desde la basal en el grupo de intervención (mMRC 0,8 vs. 0,3 p<0,01) y se observó también una reducción significativa en la escala de fatiga (-1 vs. 0,3 puntos; p<0,01). La calidad de vida mejoró (-7,5 vs. 3,2 p<0,01), habiendo excedido la diferencia mínima de cuatro puntos considerada relevante, y la distancia del test de la marcha se incrementó 54 m de media desde la basal en el grupo de intervención, lo que excedió los 25 m considerados como diferencia mínima relevante (54 vs. 12 m; p<0,01).

    En este ensayo clínico aleatorizado controlado, los autores demuestran que los participantes con bronquiectasias sometidos a un programa de rehabilitación respiratoria y muscular mostraron mejoría en la capacidad de ejercicio. Se observó además una mejoría de la disnea, la fuerza de los músculos respiratorios, la calidad de vida, los marcadores inflamatorios y el nivel de fatiga.

    Como limitaciones, los autores consideran el pequeño tamaño de la muestra y el hecho de que se hayan valorado solamente los resultados inmediatamente posteriores a la rehabilitación pulmonar, sin haber analizado los posibles beneficios a largo plazo. Consideran que otra limitación podría ser la ausencia de un grupo de participantes con EPOC, en los que están bien establecidos y validados los resultados obtenidos con los programas de rehabilitación respiratoria, y que pudieran haberse comparado con el grupo de pacientes con bronquiectasias incluidos en el estudio. Sin embargo, pese a las limitaciones planteadas, los autores reconocen que el estudio tiene suficiente poder para detectar diferencias en la distancia recorrida en la prueba de seis minutos y también para mostrar diferencias en los parámetros inflamatorios.

    En conclusión, el estudio es relevante porque se trata de un ensayo clínico aleatorizado en el que se podría asumir que los participantes con bronquiectasias que siguen un programa de rehabilitación respiratoria y muscular supervisado presentan una mejoría significativa en la capacidad de ejercicio, la fuerza de los músculos respiratorios y la calidad de vida. Serán importantes futuros estudios que analicen los resultados de la rehabilitación respiratoria a largo plazo, para valorar el impacto sobre exacerbaciones, hospitalizaciones y mortalidad.

    En mi opinión, aunque el estudio incluye un número pequeño de pacientes, se trata de un ensayo clínico aleatorizado y, por tanto, tiene el valor de aportar con este diseño unos resultados en los que se observa una importante mejoría de la capacidad de ejercicio, fuerza de los músculos respiratorios y mejoría de la calidad de vida de los pacientes con bronquiectasias incluidos en un programa ambulatorio de rehabilitación respiratoria y muscular. Los autores han analizado también el valor del fibrinógeno como marcador de inflamación sistémica, y han observado una mejoría de dicha inflamación con el programa de rehabilitación, por lo que quizá será necesario en el futuro diseñar estudios que puedan abordar marcadores inflamatorios más complejos y específicos, con el fin de valorar la mejoría de dicha inflamación, tanto local como sistémica, y su repercusión sobre exacerbaciones, hospitalizaciones y evolución clínica de los pacientes con bronquiectasias. Por último, el estudio aborda la importancia de realizar en los pacientes con bronquiectasias no solamente rehabilitación encaminada a mejorar el aclaramiento mucociliar, sino también programas de rehabilitación muscular que puedan mejorar su capacidad de ejercicio y calidad de vida.

    Martinez-Garcia MA, Faner R, Oscullo G, la Rosa-Carrillo D, Soler-Cataluña JJ, Ballester M, Muriel A, Agusti A. Chronic Bronchial Infection Is Associated with More Rapid Lung Function Decline in COPD. Ann Am Thorac Soc. 2022 Jun 6. doi: 10.1513/AnnalsATS.202108-974OC. Epub ahead of print. PMID: 35666811.

    Algunos pacientes de EPOC experimentan con la edad una caída acelerada de la función pulmonar. Los autores del estudio hipotetizan que la infección bronquial crónica (IBC), definida como el aislamiento de forma repetida del mismo microorganismo potencialmente patógeno (MPP) en el esputo a lo largo del tiempo, puede contribuir a ese descenso de la función pulmonar.

    En este estudio, los autores tratan de analizar el impacto de la IBC por cualquier MPP, así como el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa (PA) sobre la caída del FEV1, realizando un análisis post-hoc de una cohorte bien caracterizada de 201 pacientes diagnosticados de EPOC GOLD II-IV, que fueron capaces de recoger muestras de esputo válidas de forma espontánea y que fueron seguidos durante una media de siete años. Los pacientes fueron seleccionados en situación de estabilidad clínica (al menos seis semanas desde la última exacerbación) entre enero de 2004 y febrero de 2007, habiendo seguido revisiones cada tres a seis meses durante una media de tiempo de 84 meses (hasta el final de 2015). Se excluyó a los pacientes con diagnóstico de bronquiectasias o asma previo a la selección.

    En todos los pacientes se recogieron datos antropométricos, grado de disnea mMRC, producción de esputo y color del mismo, hábito tabáquico, frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, índice de Charlson, datos de bioquímica general y tratamiento actualizado. Se consideró exacerbación grave aquella que necesitó hospitalización, y exacerbación moderada aquella que cursó con dos o más síntomas, incluidos disnea y cantidad y/o purulencia del esputo, y que hubiera dado lugar a que el paciente precisara un ciclo de antibiótico oral y/o un ciclo corto de corticoides. En todos los casos se realizó un TAC de tórax de alta resolución en el momento de la selección y cada año se realizó una espirometría pre y posbroncodilatador.

    Se estableció un umbral de > 103 UFC para considerar el cultivo positivo para MPP, incluidos Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y otros bacilos gram-negativos. Se definió la IBC como tres o más cultivos de esputo positivos para el mismo MPP en el periodo de un año. Se establecieron tres grupos: aquellos que no presentaban MPP en el esputo, aquellos con aislamientos que no cumplían criterios de IBC y aquellos con IBC por alguno de los patógenos mencionados previamente. Se realizó asimismo un subanálisis con los pacientes con aislamientos de Pseudomonas aeruginosa.

    Se incluyó a 201 pacientes con una edad media de 70,3 años, el 90,5 % de los cuales eran varones, y todos tenían una limitación moderada o grave del flujo aéreo (FEV1 49 + 13 %). Los pacientes fueron seguidos durante 84 meses (44-108,5). A lo largo del seguimiento, 99 pacientes (49,3 %) fallecieron, siendo la causa fundamental las exacerbaciones graves de EPOC. Se realizaron un total de 921 espirometrías anuales. El valor medio de caída anual de FEV1 fue de 33,7 (IC95% 21,4-46,1) ml/año. El número medio de esputos válidos fue de 14,9 (7,8-19,3) por paciente. Del total de 201 pacientes, en 87 (43,3 %) no se aisló ningún MPP en el seguimiento, en 48 (23,9 %) se obtuvo un único aislamiento y 66 (32,8 %) presentaron IBC. De los 66 pacientes con IBC, se aisló PA en 37 (56,1 %), Haemophilus influenzae en 23 (34,7 %), Streptococcus pneumoniae en cinco (7,7 %) y Moraxella catarrhalis en uno (1,5%). PA se aisló al menos una vez en 68 pacientes (33,8 %), siendo esta proporción mayor entre los pacientes con IBC por otros patógenos (n=37, 56,1 %). Otros MPP aislados fueron Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus mirabilis y Acinetobacter spp.

    Cuando se analizó el impacto de la IBC sobre la caída del FEV1, se observó que la presencia de bronquiectasias, la producción diaria de esputo y el uso de antibióticos de forma crónica (incluidos macrólidos) fue más frecuente en pacientes con IBC por cualquier MPP que en pacientes con aislamientos únicos o sin aislamientos de MPP en el esputo. La presencia de bronquiectasias se correlacionó significativamente con IBC (R=0,37; p=0,014). El FEV1 basal fue diferente entre los grupos, siendo el más bajo aquel de los pacientes con IBC. La caída del FEV1 fue mayor en los pacientes con IBC por cualquier MPP (57,1; IC95% 28,5-79,3 ml) que en aquellos con uno o más aislamientos que no cumplían los criterios de IBC (23,9 IC95% 17,6-33,2 ml)(p=0,002) o en aquellos sin aislamientos (21,2 IC95% 13,3-27,4 ml)(p<0.001). La caída del FEV1 no presentó diferencias entre estos dos últimos grupos (p=0,.49). Cuando se analizó el impacto de los aislamientos de MPP sin cumplir criterios de IBC sobre la caída del FEV1, se observó que la presencia de bronquiectasias y la utilización de antibióticos de forma crónica (incluidos macrólidos) fue más frecuente en aquellos pacientes con aislamientos de PA que en aquellos con aislamientos de otros MPP o sin aislamientos de MPP. EL FEV1 basal fue diferente entre los grupos, observándose el valor más bajo en aquellos pacientes con al menos un aislamiento de PA. De la misma forma, la tasa anual de exacerbaciones fue también mas elevada en los pacientes con aislamientos de PA que con los aislamientos de otros MPP diferentes a PA o sin aislamientos de MPP. La caída del FEV1 fue superior en aquellos pacientes con al menos un aislamiento de PA (48,5; IC95% 27,3-88,2 ml) que en aquellos con otros aislamientos de MPP (30,3; IC95% 11,8-56,4 ml)(p=0,006) o sin aislamientos de MPP durante el seguimiento (21,2; IC95% 13,3-27,4 ml)(p=0,001). La caida del FEV1 no presentó diferencias estadisticamente significativas entre los dos últimos grupos (p=0,07). En el análisis multivariante, el aislamiento de PA y la IBC por cualquier MPP durante el seguimiento se asociaron de forma independiente con una caída más rápida de la función pulmonar a lo largo del tiempo. En este estudio se pone de manifiesto que tanto la presencia de IBC por cualquier MPP como la presencia de aislamientos de PA se asociaron de forma independiente con una caída acelerada del FEV1 en pacientes con EPOC GOLD II-IV seguidos durante una media de siete años. Los autores reconocen como fortalezas del estudio el número importante de pacientes incluidos (n=201), el número de espirometrías realizadas (>900) y el tiempo prolongado de seguimiento (media de siete años), tratándose además de una cohorte bien caracterizada de pacientes con EPOC GOLD II-IV. Como limitaciones, los autores consideran que, dado que se incluyó a pacientes con EPOC en estadios II-IV capaces de producir un esputo válido, no está claro que los resultados obtenidos puedan ser aplicados a otros fenotipos de EPOC (por ejemplo, enfisema). En segundo lugar, no se utilizaron métodos moleculares, como PCR o secuenciación, para completar los resultados de los cultivos, ya que no estaban disponibles en el momento del seguimiento y, por otra parte, no se cuantificó la carga bacteriana, si bien se puso un punto de corte de 103 UFC para establecer un diagnóstico positivo de MPP. En tercer lugar, en el estudio no se infiere una relación causal entre la IBC y la caída del FEV1, sino que solamente se demuestra una asociación significativa entre ambas. Como cuarta limitación, el 50 % de los pacientes fallecieron durante el seguimiento y el número de espirometrías fue descendiendo con el paso del tiempo, por lo que no se puede excluir el posible efecto de los supervivientes, si bien la variable del fallecimiento se incluyó en el análisis multivariante. Finalmente, no se registraron los cambios en el tratamiento ni la sensibilidad a los antibióticos durante el seguimiento.

    Los autores concluyen que la IBC por cualquier MPP y un único aislamiento o varios de PA se asocian con un aumento en la caída del FEV1 en los pacientes de EPOC clínicamente estables.

    En mi opinión, este estudio, que se realiza sobre una cohorte de pacientes de EPOC, tiene el interés de llamar la atención sobre la importancia de la IBC por cualquier MPP en pacientes de EPOC, ya que da lugar a un mayor número de exacerbaciones y a una caída más rápida de la función pulmonar. En general, damos mucha importancia a los aislamientos de PA en el esputo de los pacientes de EPOC y, a veces, se da menos valor a la presencia de otros MPP sobre los que no se aplica con mucha frecuencia un tratamiento con fines de erradicación, por lo que los pacientes pueden llegar a desarrollar IBC, lo que afecta de forma negativa a su evolución. Por otra parte, el estudio pone también de manifiesto el efecto nocivo de los aislamientos únicos de PA sobre la evolución de los pacientes de EPOC estables, y observa importantes diferencias en la evolución de los pacientes con aislamientos de PA que no cumplen los criterios de IBC, en relación con aquellos pacientes de EPOC con cultivos de esputo aislados por otros patógenos y en relación con los pacientes que no tienen patógenos en el esputo. En el futuro, deberán realizarse estudios que aborden el impacto que puede tener el tratamiento antibiótico dirigido hacia la IBC y/o PA en la caída de la función pulmonar a lo largo del tiempo.

    Kim NY, Lee CH, Jin KN, Lee HW, Heo EY, Kim DK, Lee JK. Clinical deterioration and lung function change in patients with concomitant asthma and bronchiectasis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022 Jun 8:S2213-2198(22)00575-X. doi: 10.1016/j.jaip.2022.05.026. Epub ahead of print. PMID: 35690367

    La presencia de bronquiectasias es una comorbilidad frecuente en los pacientes asmáticos. Se estima que la prevalencia es menor del 5 % cuando se valora el asma de forma global, pero es más elevada (25-67,5 %) en pacientes con asma grave y/o asma con mal control.

    En general, es de esperar que la presencia de bronquiectasias empeore la clínica y la función pulmonar de los pacientes con asma, pero hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo de la presencia de bronquiectasias sobre el curso clínico de la enfermedad. En este estudio, se analizó la evolución clínica de los pacientes asmáticos según la presencia o no de bronquiectasias.

    Se realizó un estudio retrospectivo en el que se incluyó a pacientes con un diagnóstico de asma confirmado por la presencia de una limitación espiratoria al flujo aéreo mediante pruebas de la función pulmonar, en los que se hubiera realizado una evaluación radiológica mediante uno o más TC de tórax, y a quiens se hubiera realizado al menos dos pruebas de función pulmonar durante el periodo de seguimiento. Se excluyó a los pacientes con un periodo de seguimiento menor de 12 meses.

    Para estimar la gravedad de las comorbilidades subyacentes, se utilizó el índice de Charlson. Se revisó la administración de corticoides inhalados (CI) y el tiempo de duración de dichos CI durante el periodo de seguimiento.

    Desde el punto de vista radiológico, para el diagnóstico de bronquiectasias se utilizaron los criterios de Naidich. Los hallazgos del TC de tórax fueron valorados independientemente por dos neumólogos bajo la supervisión y el consenso de un radiólogo torácico. La clasificación morfológica de las bronquiectasias se realizó según la clasificación de Reid. La extensión de las bronquiectasias se valoró según una medición semicuantitativa en cada lóbulo y se calculó finalmente la puntuación total del score sumando los scores de cada lóbulo. Los cambios del score fueron evaluados comparando entre el primero y el último TC de tórax realizados durante el periodo del estudio, y un incremento del score de bronquiectasias se definió como progresión. En relación con la gravedad de las bronquiectasias, se utilizó el score FACED.

    En los datos de evolución, se valoró como parámetro principal la incidencia anual de exacerbaciones moderadas/graves en pacientes con asma con y sin bronquiectasias. Se definieron las exacerbaciones como un episodio caracterizado por cambios en el estado previo del paciente que hubieran requerido tratamiento adicional que incluyera esteroides sistémicos, antibióticos o ambos grupos farmacológicos al mismo tiempo. En la evaluación de la exacerbación aguda, la historia de administración de antibióticos también fue un indicador de exacerbación de bronquiectasias. Se definió la gravedad de la exacerbación como moderada si requirió el inicio de antibióticos orales o esteroides, o precisó un aumento de las dosis de esteroides en los pacientes que los estaban recibiendo como dosis de mantenimiento; y como grave en el caso de haber requerido una visita a urgencias o haber precisado hospitalización. Se definió el exacerbador frecuente como un paciente con una historia de dos o más exacerbaciones al año moderadas o graves. Como variable secundaria se incluyó la caída longitudinal de la función pulmonar.

    De un total de 1.104 pacientes elegibles, se incluyó finalmente a 667 pacientes asmáticos que cumplían los criterios de inclusión, de los cuales 251 (37,6 %) tenían bronquiectasias y 416 (62,4 %) no tenían bronquiectasias. En cuanto a los datos demográficos, el 77,2 % eran varones y la edad media fue de 66,6 años, siendo el tiempo medio de seguimiento de 3,96 años. Los pacientes con bronquiectasias tenían de forma significativa más historia de TBC previa y de enfermedad por micobacterias no tuberculosas, y valores más bajos de FEV1 basal y de FVC, que los pacientes sin bronquiectasias. Así mismo, en el grupo con bronquiectasias se incluyó a una mayor proporción de sujetos nunca fumadores que en el grupo de pacientes sin bronquiectasias, si bien no se objetivaron diferencias en la intensidad del tabaquismo en relación con la presencia o no de bronquiectasias.

    Cuando se analizan los hallazgos radiológicos, en 85 pacientes, del total de 667 analizados, el TC basal se realizó por la presencia de una exacerbación aguda, mientras que los TC restantes se realizaron por otras razones (screening, otras comorbilidades, síntomas respiratorios, dolor torácico…). Se realizó un TC a lo largo del seguimiento a 566 pacientes (84,9 %), de los cuales 226 (39,9 %) tenían BQ. El tiempo medio entre el TC indice y el TC de seguimiento fue de 3,62 años. Según la clasificación de Reid, las más frecuentes fueron las bronquiectasias cilíndricas, seguidas de las varicosas y quísticas. El valor medio del score radiológico de bronquiectasias fue de 2,58 + 2,22, y el valor medio de FACED fue de 1,63 + 1,37, lo que indica que las bronquiectasias fueron leves en la mayor parte de los casos. En el análisis de seguimiento, la proporción de bronquiectasias moderadas y graves se incrementó ligeramente, y se observó también un incremento leve en el score radiológico de bronquiectasias.

    Cuando se analizó la incidencia anual de exacerbaciones en relación con la presencia de bronquiectasias, los pacientes con bronquiectasias tenían de forma significativa mayores tasas de exacerbaciones graves (1,5+0,43 vs. 0,08+0,27; p=0,010) y exacerbaciones moderadas (0,47+ 0,79 vs. 0,34+0,63; p=0,018); también se incluyó a una mayor proporción de pacientes que experimentaron alguna exacerbación durante el periodo de seguimiento, en comparación con los pacientes que no tenían bronquiectasias (49,8 % vs. 39,4 % p=0,009). No hubo diferencias en la proporción de exacerbadores frecuentes entre los dos grupos ni tampoco en el uso de esteroides como medicación única en el tratamiento de las exacerbaciones (p=0,914) ni en el uso de antibióticos y esteroides como medicación combinada (p=0,317). Cuando se analizó el uso de antibióticos orales como medicación única, se obervó una tendencia a que fueran utilizados más frecuentemente en el grupo con bronquiectasias que en el grupo sin bronquiectasias (p=0,078), sin alcanzar significación estadística. El grupo con bronquiectasias presentó de forma significativa más exacerbaciones agudas graves con hospitalización que el grupo sin bronquiectasias. Cuando se realizó el estudio multivariante, un valor de IMC, FEV1 basal bajo, índice elevado de uso de corticoides inhalados y niveles elevados en sangre de la relación neutrófilos/linfocitos se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de exacerbaciones moderadas y graves. La presencia de bronquiectasias permaneció como un factor de riesgo independiente para presentar exacerbaciones moderadas y graves después de ajustar por otros factores. El score de bronquiectasias no mostró asociación con la tasa anual de exacerbaciones, pero la progresión de bronquiectasias confirmada en el seguimiento se asoció con un incremento del riesgo de exacerbaciones.

    Cuando se analizó el grupo de pacientes exacerbadores a lo largo del seguimiento según la presencia o no de bronquiectasias, se dividió a la población entre un grupo con al menos una exacerbación moderada/grave durante el periodo de seguimiento (exacerbadores) y un grupo que no presentó exacerbaciones (no exacerbadores). Entre los exacerbadores había una mayor proporción de mujeres, eran más bajos los valores de FVC y de capacidad de difusión (DLCO), era más elevado el ratio de neutrófilos/linfocitos en sangre y había un mayor uso de medicación (corticoides inhalados, anticolinérgicos de larga duración, antagonistas de los receptores de los leucotrienos y metilxantinas) que en los no exacerbadores. Cabe destacar que los exacerbadores presentaban significativamente mayor afectación pulmonar por bronquiectasias, bronquiectasias más graves (un score más elevado) y mayor progresión de las BQ.

    Cuando se analizaron los cambios longitudinales en la función pulmonar según la presencia o no de bronquiectasias, no hubo diferencias significativas en la caída anual del FEV1, FVC y DLCO. En relación con los cambios en el valor de la relación FEV1/FVC, los pacientes con bronquiectasias cambiaron a un patrón restrictivo, mientras que los pacientes sin BQ cambiaron a un patrón obstructivo. Esta tendencia, sin embargo, no fue estadisticamente significativa. De la misma forma, la progresión de las bronquiectasias no se asoció de forma significativa con cambios longitudinales en la función pulmonar, ni en el análisis univariante ni en el multivariante.

    Como limitaciones del estudio, se describe su naturaleza retrospectiva y que el TC y la función pulmonar se realizaron cuando el paciente estaba recibiendo tratamiento en un hospital terciario, lo que puede dar lugar a un sesgo de selección. Dado que los pacientes de este estudio, en una alta proporción, seguían revisiones periódicas y tratamiento de mantenimiento, es difícil poder generalizar a la población general de asmáticos sin tener en cuenta las condiciones individuales de cada paciente. A partir de los resultados de este estudio, puede ser útil evaluar la presencia y progresión de las bronquiectasias en pacientes asmáticos con frecuentes exacerbaciones o mal control de la enfermedad, pero se necesitan estudios para valorar si es necesario realizar TC de screening de bronquiectasias de forma universal en pacientes con asma, al no haberse realizado estudios de coste-efectividad. Por otra parte, los autores consideran que es difícil clasificar las exacerbaciones de asma y las exacerbaciones de bronquiectasias en un análisis retrospectivo, ya que estos dos episodios pueden aparecer juntos en el curso clínico actual. Finalmente, la gravedad de las bronquiectasias se evaluó radiológicamente con medidas semicuantitativas, por lo que análisis cuantitativos avanzados y evaluaciones computacionales pueden mejorar la evaluación en futuros estudios.

    Los autores concluyen que, en pacientes con asma, la presencia de bronquiectasias y la progresión de las mismas en el seguimiento se asoció con un incremento del riesgo de exacerbaciones moderadas y graves, pero no se asoció con cambios longitudinales en la función pulmonar.

    En mi opinión, el estudio tiene el interés de llamar la atención sobre la posible implicación de la presencia de bronquiectasias en las agudizaciones de asma. Aunque el estudio es retrospectivo, lo que podría restarle valor, el número de pacientes incluido es grande, por lo que se pueden extraer conclusiones prácticas. En este estudio, los autores objetivan que los pacientes asmáticos exacerbadores tienen una mayor afectación pulmonar por bronquiectasias, presentan bronquiectasias de mayor gravedad y, además, en el estudio longitudinal, tienen una mayor progresión del daño estructural, por lo que es importante tener en cuenta esta comorbilidad a la hora de abordar el estudio del paciente asmático con agudizaciones de repetición, aunque no se trate de agudizaciones de origen infeccioso. Futuros estudios deberán abordar la necesidad de realizar TC de tórax en todos los pacientes asmáticos o realizar estudios de coste-efectividad que determinen si estos estudios radiológicos deben realizarse solamente en pacientes con agudizaciones de repetición.

    Scioscia G, Alcaraz-Serrano V, Méndez R, Gabarrús A, Fernández-Barat L, Menéndez R, Tondo P, Bueno L, Torres A. Factors Associated With One-Year Mortality in Hospitalised Patients With Exacerbated Bronchiectasis. Arch Bronconeumol. 2022 May 13:S0300-2896(22)00336-2. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arbres.2022.04.008. Epub ahead of print. PMID: 35697566.

    Los pacientes con bronquiectasias sufren con frecuencia exacerbaciones que afectan de forma negativa a la función pulmonar y la calidad de vida. Con frecuencia, estas exacerbaciones condicionan la necesidad de hospitalización, pero se desconocen los factores asociados con la mortalidad después de una hospitalización debida a exacerbación de bronquiectasias. Aunque se han relacionado algunos factores con un mayor riesgo de mortalidad, como son el sexo masculino, valores elevados de creatinina, valores bajos de FEV1%, uso de ventilación mecánica, historia de tabaquismo y utilización de esteroides sistémicos durante la hospitalización, no hay unos claros factores predictores, por lo que sería interesante identificarlos.

    El objetivo del estudio fue evaluar la asociación entre mortalidad y características clínicas y microbiológicas de los pacientes con exacerbaciones graves de bronquiectasias durante el periodo de un año.

    Se realizó para ello un estudio observacional prospectivo en dos hospitales universitarios en España (Hospital Clínico de Barcelona y Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia), entre 2011 y 2015. Se incluyó a aquellos pacientes de edad superior a 18 años ingresados de forma consecutiva en dichos hospitales por exacerbación de bronquiectasias. La necesidad de ingreso hospitalario la determinó el médico de urgencias, basando la decisión en la presencia o ausencia de clínica aguda, datos analíticos y hallazgos radiológicos. Los criterios de inclusión fueron una historia compatible con bronquiectasias y un diagnóstico confirmado por TC de alta resolución antes de la selección. La etiología de la enfermedad se determinó de acuerdo con las guías españolas de bronquiectasias. Se excluyó a los pacientes con diagnóstico de fibrosis quística, discinesia ciliar, enfermedades pulmonares intersticiales, tuberculosis activa o infección por micobacterias no tuberculosas en tratamiento, así como a los pacientes con exacerbación de cualquier comorbilidad y a aquellos que estaban participando en ensayos clínicos que incluían cambios en el tratamiento farmacológico en los seis últimos meses.

    Se recogieron datos clínicos y demográficos, incluida información sobre el hábito tabáquico, comorbilidades, estado vacunal, infecciones crónicas previas, número de exacerbaciones y hospitalizaciones debidas a bronquiectasias en el año previo, número de lóbulos afectos, medicación crónica y scores de gravedad de las bronquiectasias.

    En las 24 primeras horas de la exacerbación se recogieron muestras de esputo para realizar cultivo de bacterias, hongos y micobacterias, con el fin de realizar un diagnóstico microbiológico. El primer día y el quinto día de la hospitalización se tomaron muestras para laboratorio. Se recogieron datos de estancia hospitalaria, ingreso en UCI, ventilación mecánica invasiva y no invasiva, shock séptico, sepsis grave y complicaciones. Todos los pacientes que sobrevivieron fueron seguidos durante un año tras el alta, con el fin de valorar la mortalidad.

    Se incluyó a 185 pacientes con bronquiectasias (94 mujeres), con edad media de 71,8 + 11,8 años, el 66,5 % de ellos con bronquiectasias graves según el score BSI. Fallecieron 23 pacientes (12,4 %) en el seguimiento a lo largo de un año. Las causas de fallecimiento fueron relacionadas con problemas respiratorios (68 %), cardiovasculares (18 %) y shock séptico (14 %). En comparación con los supervivientes, los que fallecieron tenían un mayor número de hospitalizaciones en el año previo, más comorbilidades y mayor gravedad de las bronquiectasias según el score BSI, y precisaron con mayor frecuencia ventilación mecánica no invasiva durante la hospitalización. En el seguimiento de un año, los pacientes que fallecieron tenían un cociente más elevado neutrófilos/linfocitos en el día 1 y en el día 5 que aquellos que sobrevivieron.

    Tras realizar el análisis multivariante, solo tres factores permanecieron asociados de forma independiente con la mortalidad en el año siguiente a la hospitalización, que fueron: un valor superior a 6,95 en el cociente neutrófilos/linfocitos en el día 5 de hospitalización (HR: 3,84; IC95% 1,41-10,48); la hospitalización en el año previo debida a exacerbación de bronquiectasias (HR: 2,49; IC95% 1,02-6,11), y la necesidad de ventilación no invasiva durante la hospitalización (HR: 13,25; IC95% 4,25-41,24).

    Los autores observan como hallazgo importante el valor del cociente neutrófilos/linfocitos, objetivando un punto de corte de 6,95 como predictor de mortalidad. Se trataría del primer estudio en el que se evalúa este cociente en la predicción de mortalidad en pacientes ingresados. y consideran que dicho cociente podría identificar episodios de exacerbación de mayor gravedad. Se observó también en el día 1 de hospitalización una elevación de este cociente en relación con una mayor inflamación sistémica, lo que quizá contribuía a perpetuar el ciclo de infección/inflamación y daba lugar a un efecto negativo sobre el pronóstico, por lo que los autores consideran que también podría servir como marcador de inflamación crónica en bronquiectasias.

    También llaman la atención sobre la historia de hospitalizaciones previas que ya se ha observado en otros estudios y en otras patologías como predictor de nuevos ingresos y de mortalidad. En este estudio, los pacientes que fallecieron habían sido ingresados al menos una vez por exacerbación de bronquiectasiasa en el año previo, en comparación con los pacientes que sobrevivieron.

    Como limitaciones, se puede destacar que se trata de una muestra pequeña y que muy pocos pacientes han precisado ingreso. En este sentido, los autores observan que la mortalidad de pacientes ingresados en UCI por exacerbación de bronquiectasias fue más baja en este estudio, frente al 40 % y 34 % referidos en otras publicaciones. Así, destacan que solamente siete pacientes ingresaron en la UCI, lo que no permite sacar conclusiones al respecto. Dado que la mayor parte de los pacientes se han ingresado en sala de hospitalización, ha sido mucho más frecuente la utilización de ventilación mecánica no invasiva, que, en cualquier caso, también indica gravedad del episodio de agudización.

    Como conclusión, en este estudio se definen algunos factores asociados con la mortalidad en el periodo de un año tras el ingreso hospitalario debido a exacerbación de bronquiectasias, como son un cociente neutrófilos/linfocitos en el quinto día de ingreso superior a 6,95, la hospitalización previa debida a bronquiectasias y la necesidad de ventilación mecánica no invasiva durante la hospitalización. Este estudio también supone un punto de partida para mejorar el manejo de esta enfermedad, estableciendo mejor el papel de la ventilación mecánica durante el cuidado de estos pacientes. Se necesitan estudios similares con el fin de identificar los factores predictores de mortalidad en casos de exacerbación de bronquiectasias.

    En mi opinión, se trata de un estudio español que tiene el interés de tratar de identificar factores asociados a la mortalidad en pacientes que ingresan por exacerbación de bronquiectasias, y analiza además la mortalidad un año después de la exacerbación que ocasionó la hospitalización. Es un estudio preliminar, pero tiene el interés de determinar un biomarcador objetivo para predecir la mortalidad, como es el cociente neutrófilos/linfocitos en el quinto día de ingreso, que indicaría la presencia de inflamación aguda, podría indicar también la presencia de cierto grado de inflamación crónica y podría identificar además a aquellos pacientes con episodios de agudización más graves. Los autores establecen un punto de corte de 6,95 en este cociente, lo que añade objetividad al biomarcador. Al igual que en otras enfermedades, como la EPOC, el antecedente de hospitalización previa es un buen predictor de nuevas hospitalizaciones y, en este caso, también un predictor de mortalidad un año tras la hospitalización, parámetro que debe ser tenido en cuenta en la atención a las exacerbaciones de bronquiectasias, estableciendo el ingreso en el año previo como un factor de gravedad.

    Xiaoyan W, Yu X, Xiaoyan Y, Min L, Yanwei L, Huaping D. Chest wall muscle mass depletion is related to certain pulmonary functions and diseases in patients with bronchiectasis. Chron Respir Dis. 2022 Jan-Dec;19:14799731221105517. doi: 10.1177/14799731221105517. PMID: 35724363.

    Las enfermedades respiratorias crónicas se asocian con frecuencia a la presencia de sarcopenia, si bien no se han realizado muchos estudios sobre esta cuestión en los pacientes con bronquiectasias. En la práctica clínica, se observa en el estudio radiológico del TC de tórax que la musculatura torácica es de menor grosor en los pacientes con bronquiectasias, pero se han realizado pocos estudios a este respecto. En estudios realizados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se ha observado que la masa muscular del pectoral mayor puede ser un indicador de sarcopenia y se asocia con todas las causas de mortalidad.

    Por todo ello, los autores plantean la hipótesis de que el grosor de la masa muscular de la pared torácica en los pacientes con bronquiectasias puede estar disminuido, y esta reducción de la masa muscular puede estar relacionada con la gravedad de la enfermedad.

    Se realizó para ello un estudio retrospectivo caso-control en el que los participantes fueron seleccionados del Hospital de Pekín desde enero de 2016 a diciembre de 2017.

    Se incluyó a pacientes con diagnóstico de bronquiectasia sin fibrosis quística confirmado por TCAR de tórax, con edad > 18 años, en situación de estabilidad clínica (sin exacerbación en las cuatro últimas semanas) y con capacidad para completar todos los test clínicos. Se excluyó a pacientes con historia de cáncer, enfermedad tiroidea no controlada, cualquier otra enfermedad metabólica que pudiera afectar a la masa muscular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome del cilio inmóvil y déficit primario de inmunoglobulinas. Como grupo de control se incluyó a pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, tratados durante el mismo periodo de tiempo, sin historia de cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma ni otras enfermedades que pudieran afectar a la masa muscular.

    Se recogieron datos de edad, sexo, historia de tabaquismo, índice de masa corporal (IMC), enfermedades subyacentes y niveles en sangre de nitrógeno ureico y albúmina. Se midió el grosor de la masa muscular de la pared torácica tomando tres referencias: un plano encima del arco aórtico, un plano a nivel del arco aórtico (antes de la aparición de la arteria pulmonar en la dirección axial) y a nivel de 12.ª vértebra torácica.

    En cada uno de los planos se midió el grosor de la musculatura de la pared torácica en la línea medioclavicular bilateral (incluido los músculos pectoral mayor y pectoral menor) y de la pared torácica posterior a nivel del interior y exterior de la escápula, así como el grosor del músculo erector espinal. Posteriormente, se midió el área de sección transversal del músculo pectoral por encima del arco aórtico.

    En todos los pacientes se realizaron pruebas de función pulmonar (espirometría, volúmenes estáticos y estudio de difusión) según las guías habituales. Los resultados fueron comparados con los valores de referencia. La gravedad de la enfermedad se midió con el score BSI (Bronchiectasis Severity Index).

    Se incluyó en el estudio a 166 pacientes con bronquiectasias (edad media, 70,14 años, el 57,8 % mujeres) y a 62 con neumonía (grupo control) (edad media 70,61 años, el 61,2 % mujeres). No hubo diferencias entre ambos grupos en términos de edad, sexo, IMC, historia de tabaquismo, enfermedades subyacentes ni valores en sangre de urea o albúmina.

    Cuando se realizó la comparación del grosor de la musculatura entre los pacientes con bronquiectasias y el grupo de control, en la medida realizada por encima del arco aórtico, se observaron diferencias en el grosor muscular en la línea medioclavicular anterior derecha e izquierda entre casos y controles, siendo menor el grosor en los pacientes con bronquiectasias (0,013 y 0,003, respectivamente), en la zona escapular exterior derecha e izquierda (0,009 y 0,037, respectivamente) y en la zona escapular interior derecha e izquierda (0,010 y 0,028, respectivamente), en todos los casos con menor grosor muscular en el grupo de pacientes con bronquiectasias. No se observaron diferencias en el grosor del músculo erector espinal derecho e izquierdo.

    En la medición realizada a nivel del arco aórtico, se observaron diferencias en el grosor muscular a nivel de la línea medio clavicular anterior derecha e izquierda, con menor grosor muscular en los pacientes con bronquiectasias (0,014 y 0,012, respectivamente), en la zona escapular exterior derecha e izquierda (0,008 y 0,014, respectivamente), también con menor grosor en el grupo de bronquiectasias. No se observaron diferencias en la zona escapular interior derecha e izquierda, ni tampoco en la medición del músculo erector espinal derecho e izquierdo.

    Cuando se realizó la medición del grosor muscular a nivel de la 12.ª vértebra torácica, no se encontraron diferencias en ningún grupo muscular.

    En el análisis de correlación del grosor muscular con las pruebas de función pulmonar, el grosor de los pectorales por encima del arco aórtico y a nivel del arco aórtico se relacionó de forma significativa con la capacidad de difusión y con el valor de FEF75%. El grosor del músculo erector espinal por encima del arco aórtico se relacionó con la capacidad de difusión. El grosor de los pectorales a nivel del arco aórtico se relacionó con la función pulmonar de la vía aérea pequeña, incluidos FEF25-75%, FEF50% y FEF75%. El grosor de los pectorales se relacionó con el valor de FEV1/FVC y con el valor de VR/TLC. El grosor de la musculatura de la pared torácica a nivel interior de la escápula se relacionó con el valor de FVC y VR/TLC.

    En relación con la gravedad de las bronquiectasias medida mediante el score BSI, las siguientes áreas de la musculatura de la pared torácica se relacionaron con la gravedad: a nivel de la línea medioclavicular anterior y escapular posterior izquierda por encima del arco aórtico y la línea medioclavicular anterior, escápula posterior interior derecha, escápula posterior exterior izquierda y músculo erector espinal derecho a nivel del arco aórtico.

    El grosor de los músculos pectorales mostró una fuerte correlación con el área de sección (R=0,82; p=0). Se observaron diferencias en el área del músculo pectoral entre los pacientes con bronquiectasias y el grupo de control (25,53 + 12,97 vs. 29,49 + 10,57, p=0,041).

    El menor grosor del músculo pectoral es un factor de riesgo relacionado con la gravedad de las bronquiectasias (p=0,038), ajustando por IMC, valor de albúmina y nitrógeno ureico.

    En este estudio, los autores observan que la musculatura de la pared torácica tiene menor grosor en pacientes con bronquiectasias que en el grupo de control, en el que incluyeron a pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, fundamentalmente a nivel de los músculos pectoral mayor y menor, tanto en la zona superior del tórax como en la zona media. Esta disminución del grosor muscular se relacionó con la gravedad de la enfermedad y con algunos parámetros importantes de la función pulmonar, como son el FEV1, la función de la vía aérea pequeña y la capacidad de difusión.

    Los autores reconocen como limitaciones del estudio, entre otras, su carácter retrospectivo, que puede haber dado lugar a un sesgo de selección, y el tratarse de una muestra pequeña de pacientes. Por otra parte, consideran que no se han empleado otros métodos más sensibles para valorar la masa muscular, como la absorciometría con rayos X de doble energía (DXA), que sería la técnica gold standard en la práctica clínica para medir la masa libre de grasa pero no está disponible en la mayor parte de los hospitales y puede ser una técnica costosa. En cualquier caso, los autores consideran que los resultados de este estudio pueden dar lugar a futuros estudios multicéntricos prospectivos que puedan confirmar el significado de medir el grosor de la pared torácica e incluso valorar otros grupos musculares, tales como los músculos intercostales.

    Como conclusión, el grosor de la musculatura de la pared torácica anterior en la zona alta y media del tórax en pacientes con bronquiectasias fue menor que en el grupo de control, y se relacionó con los datos de la espirometría y la capacidad de difusión, así como con la gravedad de las bronquiectasias medida mediante el score BSI. Los autores consideran que esta podría ser otra forma de medir la gravedad de las bronquiectasias.

    En mi opinión, el estudio tiene el valor de dar una visión diferente del paciente con bronquiectasias, no tan centrada en la inflamación y la infección bronquial crónica o las exacerbaciones, sino en valorar una medida indirecta de la gravedad de las bronquiectasias, como puede ser la sarcopenia, considerando que la integridad muscular refleja un buen estado general y un buen estado nutricional. En este sentido, se han realizado estudios en los pacientes EPOC y se ha observado que el grosor de la musculatura pectoral se ha asociado con la gravedad de la enfermedad (según el estadio GOLD), la calidad de vida y la capacidad de ejercicio. En este estudio, los autores observan que el grosor de la musculatura de la pared torácica es menor en pacientes con bronquiectasias que en el grupo de control, y esta disminución de grosor se ha asociado con la gravedad de las bronquiectasias (según el score BSI) y con peores datos de función pulmonar. Por todo ello, los autores plantean que se debe prestar especial atención a la masa muscular de la pared torácica en los pacientes con bronquiectasias, teniendo en cuenta que medir el grosor muscular de la pared torácica en el TC de tórax puede ser simple y conveniente y es posible utilizarlo como indicador de gravedad en la práctica clínica diaria. Futuros estudios prospectivos podrían valorar la relación de este menor grosor muscular con la frecuencia de exacerbaciones, e incluso con datos de mortalidad.

    Martínez-Vergara A, Girón Moreno RM, Olveira C, Victoria Girón M, Peláez A, Ancochea J, Oscullo G, Martínez-García MÁ. Impact of the SARS-CoV-2 Virus Pandemic on Patients with Bronchiectasis: A Multicenter Study. Antibiotics (Basel). 2022 Aug 12;11(8):1096. doi: 10.3390/antibiotics11081096. PMID: 36009967; PMCID: PMC9405473.

    El objetivo del estudio fue analizar el impacto clínico de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con bronquiectasias (BQ), comparando el periodo pandémico con el periodo prepandémico, en relación con el número y la gravedad de las exacerbaciones y otras variables clínicas, analíticas, microbiológicas, de función pulmonar y de tratamiento. Los autores plantean como hipótesis de trabajo la posible disminución durante el periodo pandémico del número y la gravedad de las exacerbaciones de BQ, así como un impacto variable en otras circunstancias que afectan a estos pacientes.

    Se realizó un estudio observacional, ambispectivo y multicéntrico en el que participaron tres centros españoles de tercer nivel, todos ellos con una unidad especializada de BQ. Los criterios de inclusión fueron: adultos de edad igual o superior a 18 años y seguimiento en la unidad de BQ en los centros participantes, con un diagnóstico de BQ sin fibrosis quística mediante un TCAR de tórax y cuadro clínico compatible. Se excluyó a aquellos pacientes que se perdieron en el seguimiento y a aquellos que no aceptaron participar.

    Se consideró como día 0 el 14 de marzo de 2020 (día en que se declaró el estado de emergencia) y se establecieron dos períodos de estudio: un periodo prepandémico (15 de marzo de 2019 a 15 de marzo de 2020) y un periodo pandémico (16 de marzo de 2020 a 15 de marzo de 2021). Todos los pacientes fueron sometidos a un seguimiento completo en los dos períodos del estudio (prepandémico y pandémico) mediante citas cada 3-6 meses, según criterios clínicos y gravedad. A raíz de las restricciones impuestas durante la pandemia, algunas de las citas durante el periodo pandémico se realizaron por vía telefónica. Todos los pacientes tenían un número telefónico de contacto para cumplir con las citas programadas y para dar información sobre exacerbaciones en caso de no poder ser atendidos presencialmente.

    Se analizaron variables basales: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), hábito tabáquico, edad al diagnóstico de BQ, etiología, número de lóbulos afectados en el TCAR, distribución unilateral o bilateral y morfología (cilíndricas o quísticas), así com el índice de Charlson y el índice de comorbilidad etiológica de BQ.

    Con el fin de establecer una comparación, en la primera cita del periodo prepandémico y en la última cita del periodo pandémico se recogieron una serie de variables: cantidad y tipo de expectoración (según la clasificación de Murray), grado de disnea mMRC, función pulmonar (FVC y FEV1), cambios en el tratamiento habitual, datos analíticos (leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, VSG, fibrinógeno, albúmina, proteína C reactiva) y valores de los scores FACED, e-FACED y BSI. Se analizaron también los valores de la escala HADS (ansiedad-depresión) y el valor del cuestionario CAT (COPD Assessment Test) y se analizaron otras variables, como el número y gravedad de las exacerbaciones, el número de ciclos de antibióticos orales o intravenosos, el número total de días de tratamiento antibiótico y si el paciente se había infectado por el virus SARS-CoV-2.

    En cada cita se recogieron datos del porcentaje de muestras válidas de esputo, el porcentaje de muestras de cultivo positivo para un microorganismo potencialmente patógeno y el porcentaje de muestras de esputo positivo para Pseudomonas aeruginosa (PA), Haemophilus influenzae (HI) y Staphylococcus aureus. Los resultados de los cultivos se expresaron en UFC por ml y se consideró cultivo positivo un valor >103 UFC/ml.

    Completaron el estudio 150 pacientes (50 de cada centro participante), 115 de ellos mujeres (76,7 %), con una edad media de 61,3 + 16,1 años. El índice de Charlson fue de 2,9 + 1,9 y la etiología más frecuente fue postinfecciosa (49,3 %). El valor medio de FACED y BSI fue de 1,6 + 1,4 y 5,4 + 3,6, respectivamente. El valor medio de FEV1 fue de 75,6 + 25 y la mediana de exacerbaciones fue de una (IQR: 1-2).

    No hubo diferencias en el número de días de seguimiento entre el periodo prepandémico y pandémico. Fallecieron tres pacientes durante el seguimiento. 12 pacientes (8,7 %) presentaron infección por SARS-CoV-2, pero ninguno requirió hospitalización. La mediana de citas presenciales fue de tres (IQR:2-4) y dos (IQR: 2-3) (p=0,001), y la de citas telefónicas fue cero (IQR: 0-1) y dos (IQR: 2-3)( p<0,002) entre el periodo prepandémico y pandémico, respectivamente.

    En relación con las exacerbaciones, la mediana de exacerbaciones totales en el periodo prepandémico fue de una (IQR: 1-2) y la media de 1,4 + 1,2, mientras que, en el periodo pandémico, la mediana fue de cero (IQR: 0-1) y la media de 0,6 + 0,8 (p<0,001 y p<0,001, respectivamente). Esto representó una caída del 57 % en el número total de exacerbaciones.

    La proporción de pacientes sin ninguna exacerbación se incrementó desde el 22,6 % en el periodo prepandémico hasta el 63,1 % en el pandémico (p<0,001). Más aún, el porcentaje de pacientes con una exacerbación bajó desde el 37,3 % hasta el 22,1 % (p=0,012), el porcentaje de aquellos con dos exacerbaciones bajó del 23,3 % al 10,7 % (p=0,031), el porcentaje con tres exacerbaciones bajó del 12,6 % al 4 % (p=0,039) y aquellos con mas de tres exacerbaciones bajaron del 4 % al 0 % (p=0,042).

    La mediana del número de ciclos de antibiótico oral en el periodo prepandémico fue de uno (IQR: 1-2) y, en el periodo pandémico, de cero (IQR 0-1) (p<0,0001), mientras que la mediana de días de tratamiento antibiótico oral bajó de 14 (IQR: 6-23,25) a cero (IQR: 0-14)(p<0,0001) y la media, de 16,9 + 16 a 7,3 + 12,5 (p<0,001). De forma similar, el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos una exacerbación grave bajó desde el 13,5 % al 6,8 % (p=0,013), lo que representa una reducción del 50 %. La media de días de tratamiento antibiótico intravenoso bajó de 1,96 + 5,44 a 0,83 + 3,64 (p=0,009).

    En relación con los aspectos microbiológicos, la mediana de muestras de esputo recogidas antes de la pandemia fue de dos (IQR: 1-3), mientras que durante la pandemia fue de una (IQR: 0-3). De estas, la mediana de muestras positivas para MPP fue respectivamente de una (0-3) y una (0-2) (p=0,02). El porcentaje de pacientes en los que fue posible recoger muestras válidas de esputo fue mayor en el periodo prepandémico que en el periodo pandémico, con una mediana de 2,5 (0-9) y 1,2 (0-6) (p=0,012). Durante el periodo pandémico hubo una reducción del 13,3 % en los pacientes capaces de expectorar y en el porcentaje de muestras de cultivo positivo para cualquier MPP diferente de SA, incluidos HI (7,3 %) y PA (10 %).

    En las escalas de gravedad, la media del score E-FACED bajó de 1,8 + 1,5 a 1,43 + 1,43 (p=0,030) y el BSI, de 5,4 + 3,6 a 4,4 + 3,3 (p=0,047). Hubo también una caída del score FACED, pero no estadísticamente significativa.

    En cuanto a los datos de calidad de vida y psicocomorbilidad, no hubo diferencias en el valor del CAT. En la valoración del cuestinoario HADS, el porcentaje de pacientes con síntomas claros de ansiedad o depresión disminuyó durante el periodo pandémico en relación con el periodo prepandémico. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grado de disnea según la escala mMRC, la presencia de expectoración, la función pulmonar, los parámetros analíticos o los tratamientos habituales.

    Finalmente, los autores concluyen que en los pacientes con bronquiectasias se observó en el periodo pandémico una caída del número y la gravedad de las exacerbaciones y en el grado de infección por MPP, en relación con los datos recogidos en el periodo prepandémico. Aunque no se ha podido establecer una relación causal, es altamente probable que los resultados se puedan relacionar con las medidas de protección respiratoria y distanciamiento social, que podrían haber impedido el contagio, especialmente por virus. Se necesitan estudios controlados y prospectivos para confirmar si la implantación de estas medidas puede ser efectiva para prevenir exacerbaciones en pacientes con BQ.

    Entre las fortalezas del estudio, los autores señalan que es el el primer estudio diseñado para evaluar el efecto de la pandemia en los pacientes con BQ desde un punto de vista multidimensional (con parámetros objetivos y subjetivos), al tratarse de un estudio multicéntrico, con la participación de hospitales del centro, este y sur del país. En cuanto a las limitaciones, los autores consideran que el seguimiento fue diferente entre los dos periodos, con una reducción de las visitas presenciales y de las muestras de esputo recogidas durante el periodo pandémico. Teniendo en cuenta esta realidad, el análisis se realizó en relación con el porcentaje total de muestras de esputo recogidas (tanto en fase estable como en periodo de exacerbación) y las muestras positivas para MPP en ambos periodos, más que como datos absolutos. También consideran una limitación el hecho de que no se dispone de cultivos cuantitativos, y creen además que, puesto que los tres centros incluidos tienen unidades especializadas de BQ, es posible que se hayan incluido pacientes de mayor gravedad, que son los atendidos en estas unidades especializadas. Por último, no se puede descartar que se hayan infraestimado las exacerbaciones, fundamentalmente las más leves, dado que hubo menos contacto con los pacientes, aunque en todos los casos existió un servicio de consulta telefónica para minimizar estas circunstancias.

    En mi opinión, este es un estudio muy interesante, en el que se aborda en el caso español el impacto que la pandemia por SARS-CoV-2 ha podido tener en los pacientes con BQ. La influencia que la pandemia ha tenido sobre los pacientes respiratorios crónicos en general, con un claro descenso de agudizaciones, es una realidad a la que hemos asistido todos a lo largo de esta pandemia, pero que en el caso de este estudio se plasma de forma objetiva. Los autores observan un claro descenso del número de exacerbaciones moderadas-graves, con una disminución importante del consumo de antibióticos, tanto por vía oral como por vía intravenosa. Este tipo de estudios abre la puerta a realizar estudios prospectivos posteriores en los que se aborde la importancia de las medidas de protección respiratoria y distanciamiento social, fundamentalmente en los periodos de mayor número de exacerbaciones, y la importancia que pueden tener los virus como desencadenantes de procesos infecciosos de sobreinfección bacteriana, que son los que ocasionan un aumento de recursos, tanto de hospitalización como de consumo antibiótico.

    Wang X, Olveira C, Girón R, García-Clemente M, Máiz L, Sibila O, Golpe R, Menéndez R, Rodríguez-López J, Prados C, Martinez-García MA, Rodriguez JL, de la Rosa D, Qin L, Duran X, Garcia-Ojalvo J, Barreiro E. Blood Neutrophil Counts Define Specific Clusters of Bronchiectasis Patients: A Hint to Differential Clinical Phenotypes. Biomedicines. 2022 Apr 30;10(5):1044. doi: 10.3390/biomedicines10051044. PMID: 35625780; PMCID: PMC9139050.

    En este estudio, los autores plantean la hipótesis de que pueden existir fenotipos clínicos en los pacientes con bronquiectasias que pueden ser definidos a partir del número de neutrófilos en sangre en una gran cohorte de pacientes cuyos datos están recogidos en el registro español de bronquiectasias (RIBRON). Se plantearon como objetivos: 1.- establecer un punto de corte en el valor de neutrófilos que permitiera discriminar grupos fenotípicos de pacientes; 2.- examinar las diferencias clínicas (scores de gravedad, historia de tabaquismo, función pulmonar, inflamación sistémica y estado nutricional) en relación con los grupos establecidos, y 3.- estratificar los grupos de acuerdo con los scores de gravedad de bronquiectasias, para tratar de explorar las asociaciones potenciales con el número de neutrófilos en sangre.

    El estudio se realizó a partir de los datos del registro RIBRON, en el que participaron 43 centros españoles. El diseño del estudio fue observacional y prospectivo. En el momento de incluir a los pacientes en el registro, se encontraban en situación de estabilidad clínica y no habían presentado agudización en las cuatro últimas semanas. Se incluyó a pacientes adultos con diagnóstico de bronquiectasias sin FQ realizado mediante TCAR de tórax, y se excluyeó a pacientes de edad inferior a 18 años y a aquellos con bronquiectasias de tracción o diagnóstico de fibrosis quística. Se analizó a un total de 1034 pacientes y se recogieron datos antropométricos (edad e IMC), función pulmonar, colonización crónica por PA, extensión radiológica, grado de disnea, número de exacerbaciones y hospitalizaciones en el año previo, índice de Charlson, historia de tabaquismo, estado nutricional y análisis sanguíneo de células inflamatorias sistémicas y marcadores. La gravedad de la enfermedad se valoró con los scores FACED, EFACED y BSI.

    Se estableció un umbral en el número de neutrófilos según los scores de gravedad de toda la población de estudio. El umbral superior del contaje de neutrófilos se estableció en 4990 células/µL. Este punto de corte puso de manifiesto una diferencia estadísticamente significativa en los scores FACED y EFACED entre dos grupos de pacientes, manteniendo un balance relativo en el tamaño de cada grupo.

    Se identificó el mejor punto de corte en el valor de neutrófilos, siendo el umbral en dicho contaje de 4900 células/µL tanto para el score FACED como para EFACED. Del total de 1034 pacientes analizados, 337 (32 %) tenían valores de neutrófilos por encima del umbral y 697 (68 %), por debajo de dicho umbral. Se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes (p<0,001) en relación con los scores de gravedad FACED y EFACED.

    Cuando se analizaron las características clínicas, la edad fue significativamente superior en el grupo de pacientes con valores por encima de ese umbral de neutrófilos, en relación con el grupo de pacientes por debajo de este valor (p<0,01), no observándose diferencias en el índice de masa corporal. Los resultados fueron similares cuando se excluyó del análisis a los pacientes con EPOC o a los pacientes con colonización crónica. Los scores de gravedad (FACED, EFACED y BSI), el número de exacerbaciones y hospitalizaciones, el índice de Charlson y la proporción de pacientes con colonización crónica por PA y EPOC fue superior en el grupo con valores de neutrófilos por encima del umbral que en el grupo con valores por debajo de dicho umbral. Los resultados fueron similares tras excluir a los pacientes con EPOC y a aquellos con colonización crónica. Cuando se analizó la gravedad de las bronquiectasias en función de los scores de gravedad, una mayor proporción de pacientes en el grupo por debajo del umbral estaban en la categoría de leves en todos los scores (FACED, EFACED y BSI). Por el contrario, se observó que una mayor proporción de pacientes por encima del umbral se situaban en la categoria de graves en los tres scores. Las mayores discrepancias se observaron en el grupo de enfermedad moderada, ya que en el score EFACED una mayor proporción se situaban por encima del umbral, mientras que en el score BSI se situaba una mayor proporción por debajo del umbral en el contaje de neutrófilos. Cuando se analizó la historia de tabaquismo, fue más prominente en pacientes del grupo por encima del umbral, no objetivándose relación con la presencia de EPOC o colonización crónica por PA. Los pacientes con valores de neutrófilos por encima del umbral mostraron un mayor grado de obstrucción al flujo aéreo y peor capacidad de difusión que los pacientes con valores por debajo del umbral, siendo también independiente de la presencia de EPOC o colonización crónica por PA. La presencia de comorbilidades en los dos grupos de pacientes demostró que, por encima del umbral, presentaban una mayor proporción de infarto de miocardio, fallo cardiaco y renal, demencia y diabetes que los que tenían valores por debajo del umbral. En el análisis de los parámetros sistémicos, como era de esperar, los niveles de leucocitos totales y neutrófilos fueron más altos en el grupo por encima del umbral. Estos resultados tampoco se veían condicionados por la presencia de EPOC o colonización crónica por PA. Cuando se analizó el número de eosinófilos en sangre, se observó queestaba significativamente reducido en el grupo por encima del umbral, en comparación con aquellos por debajo del umbral. El número de plaquetas estaba signficativamente aumentado en el grupo por encima del umbral en relación con el grupo por debajo, y era independiente de la presencia de EPOC o colonización crónica por PA. Es de destacar que los niveles de PCR, VSG y fibrinógeno eran significativamente superiores en el grupo por encima del umbral que en el grupo por debajo, y las concentraciones de proteínas y albúmina estaban significativamente más bajas en los pacientes por encima del umbral que en el grupo por debajo. En todos los casos, los resultados fueron similares una vez excluidos los pacientes con EPOC y aquellos con infección bronquial crónica por PA. En el análisis del grupo global de pacientes, se observan correlaciones positivas entre el contaje de neutrófilos y los scores FACED, EFACED y BSI, el número de exacerbaciones y hospitalizaciones. El contaje de neutrófilos se correlacionó de forma negativa con los parámetros de función pulmonar FEV1 y FEV1/FVC. En el grupo por encima del umbral, se observó una correlación leve positiva entre el contaje de neutrófilos y los scores de gravedad EFACED y BSI, pero no con el número de exacerbaciones y hospitalizaciones. En el grupo por debajo del umbral se observó una correlación positiva significativa entre el contaje de neutrófilos y los tres scores de gravedad (FACED, EFACED y BSI) y con el número de exacerbaciones. En este grupo se observaron correlaciones negativas muy débiles entre el contaje de neutrófilos y los datos de función pulmonar (FEV1, FVC y FEV1/FVC). En el análisis multivariante, los niveles de neutrófilos dicotomizados por encima y por debajo del umbral se asociaron significativamente con valores mayores de FACED y EFACED (OR 8,37 IC95% 1,82-38,39, p=0,006 y OR: 25,84 IC95% 3,22-207,24 p=0,002 respectivamente), así como con la proporción de colonización crónica por PA. Este análisis confirma la aproximación a identificar dos grupos de pacientes según la concentración de neutrófilos. Los pacientes del grupo por encima son aquellos que corren un mayor riesgo de tener valores más elevados en FACED y EFACED (OR>1) después de realizar el análisis multivariante ajustado con posibles confusores.

    Los autores concluyen que se pueden establecer dos fenotipos clínicos diferentes en pacientes con bronquiectasias en situación de estabilidad clínica, en función del número de neutrófilos en sangre periférica. Estableciendo un umbral en el número de neutrófilos de 4990 células/µL, aquellos con valores por encima de dicho umbral presentaban una enfermedad más grave y peor evolución clínica, función pulmonar y situación nutricional, además de presentar valores superiores en los parámetros de inflamación sistémica. Estos resultados pueden contribuir a caracterizar mejor a los pacientes con bronquiectasias, estableciendo diferentes perfiles fenotípicos, con sus implicaciones clínicas.

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, como puede ser su naturaleza descriptiva. Al realizar el estudio se plantean algunas cuestiones relevantes, tales como decidir los mecanismos biológicos subyacentes que determinan los fenotipos clínicos, lo que requerirá diseños de investigación específicos para identificar la biología subyacente. También habrá que diseñar estudios para ver si los hallazgos observados tienen implicaciones pronósticas, valorando el contaje de neutrófilos en cada grupo específico de pacientes. Por último, es necesario realizar una validación externa de los hallazgos obtenidos en este estudio, analizando diferentes cohortes de pacientes con bronquiectasias, en estudios en los que se incluya a un número elevado de pacientes.

    En mi opinión, se trata de un estudio español, multicéntrico con el que se inicia la caracterización de diferentes fenotipos clínicos de pacientes con bronquiectasias en situación de estabilidad clínica, a partir del número de neutrófilos y de eosinófilos en sangre periférica. En este estudio, los niveles sistémicos de neutrófilos se correlacionaron de forma directa con el grado de obstrucción de la vía aérea. Se observa, además, que aquellos pacientes con mayor número de neutrófilos presentaban un aumento de exacerbaciones y hospitalizaciones. Estas observaciones son concordantes con el fenotipo de predominio neutrofílico observado en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas, tanto bronquiectasias como EPOC. También añade el estudio la aproximación al valor que pueden tener los eosinófilos. En pacientes con enfisema se ha observado que aquellos con eosinófilos elevados se asociaban con una mejor situación nutricional y mejor función pulmonar. En este estudio los pacientes con niveles de eosinófilos mas elevados presentaban mejor situación nutricional, por lo que habrá que diseñar estudios futuros para aclarar estas asociaciones. De forma conjunta, en este estudio se pone de manifiesto que niveles más bajos de eosinófilos sistémicos y una elevación de neutrófilos contribuyen de forma relevante a la gravedad de la enfermedad, la progresión de las bronquiectasias y la respuesta al tratamiento. A pesar de que el estudio actual no es longitudinal, es posible concluir que un aumento de la inflamación sistémica puede conducir a una progresión de la enfermedad y a un aumento de la morbilidad de estos pacientes, hecho ya demostrado en otros estudios de cohortes publicados. Futuros estudios deberán aclarar el papel específico de estos tipos de células en el curso de la enfermedad. Por otra parte, también será importante valorar en estudios futuros el papel de la disfunción neutrofílica como mecanismo para diseñar nuevas estrategias terapéuticas en pacientes con bronquiectasias.

    Erro Iribarren M, Girón Moreno RM, Diab Cáceres L, Pastor Sanz MT, Buendía Moreno B, Alarcón-Cavero T et al. Study of a Cohort of Patients With Cystic Fibrosis and Isolation of Scedosporium spp. Estudio de una cohorte de paciente con fibrosis quística y Scedosporium spp. Arch Bronconeumol. 2019;55(11):559-564. doi: 10.1016/j.arbres.2019.02.018

    Los pacientes con fibrosis quística (FQ) tienen una elevada predisposición a la colonización-infección broncopulmonar crónica. Mientras que la relevancia clínica de bacterias como Ps. aeruginosa y S. aureus en relación con el deterioro pulmonar está más establecida, el papel de los hongos está aún por determinar.

    El objetivo de este estudio fue analizar la frecuencia de aislamientos de Scedosporium spp. y los factores predisponentes en una cohorte de pacientes con diagnóstico de FQ en seguimiento en una unidad de adultos.

    Se recogieron todos los aislamientos de Scedosporium spp. en secreciones respiratorias de pacientes atendidos en la unidad de FQ entre enero de 2012 y julio de 2017. Posteriormente, se recogieron muestras de esputo en las visitas de control de cada paciente. Se analizó el primer aislamiento de Scedosporium spp. de cada uno de los pacientes, así como la presencia o no de aislamientos sucesivos. Se definieron dos grupos de acuerdo con los resultados microbiológicos: pacientes que tuvieron al menos un cultivo positivo para Scedosporium spp. en las secreciones respiratorias durante todo el tiempo que duró el estudio, y aquellos que nunca tuvieron aislamiento de Scedosporium spp.

    Durante el periodo de cinco años se obtuvo al menos un cultivo positivo para Scedosporium spp. en 22 de los 87 pacientes atendidos en la unidad de FQ, siendo la prevalencia del 25,3 %. En cinco de los pacientes se aisló Lomentospora prolificans; en 12, Scedosporium apiospermum complex, y en cinco se aislaron ambos. Solo en cuatro pacientes hubo un único aislamiento, mientras que en los 18 restantes se aisló en más de dos ocasiones; en concreto, siete pacientes presentaron infección bronquial crónica por Scedosporium spp. con aislamientos sucesivos como mínimo durante seis meses y hasta el final del estudio. Cuando se compararon los pacientes con y sin Scedosporium spp., no se encontraron diferencias significativas en relación con el sexo ni con la función pulmonar, excepto en la capacidad de difusión pulmonar (DLCO), en la que se observaron valores más bajos en los pacientes con aislamiento de Scedosporium spp. frente a los que no tuvieron dichos aislamientos (p=0,043).

    En relación con los tratamientos recibidos, solo los antibióticos inhalados revelaron diferencias significativas (p=0,033), siendo la colistina el antibiótico nebulizado pautado con mayor frecuencia. Respecto a los factores pronósticos, la puntuación global en la clasificación de Bhalla fue significativamente peor en los pacientes con aislamiento de Scedosporium spp. (p=0.047). Entre los ítems de la puntuación de Bhalla, destacaron la extensión de las bronquiectasias, la extensión de los tapones mucosos y las generaciones bronquiales afectadas por las bronquiectasias.

    Todos los pacientes con cultivo positivo para Scedosporium spp. presentaron colonización concomitante por otros microorganismos, observándose un aumento significativo de la colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con cultivo positivo para Scedosporium spp. frente a los del grupo de control (p=0,006). Solo recibieron tratamiento tres pacientes, con una duración media del tratamiento de 16,5 meses. El tratamiento recibido fue voriconazol en un caso y voriconazol + terbinafina e itraconazol + terbinafina en los dos restantes.

    En el análisis multivariante, que incluyó colonización por Ps. aeruginosa, DLCO%, puntuación global en la clasificación de Bhalla, generaciones afectas en las bronquiectasias, extensión de bronquiectasias y extensión de tapones mucosos, solo mostraron significación estadística las generaciones bronquiales afectadas por las bronquiectasias (OR: 3,315; IC 95 % 1,317-8,344; p=0,011).

    En mi opinión, en este estudio se pone de manifiesto una alta prevalencia de aislamiento de Scedosporium spp. en los pacientes con fibrosis quística (en este estudio, el 25,3 %, superior a la estimada en las series publicadas previamente, alrededor del 14 %). Desconocemos la importancia clínica que pueden tener estos aislamientos, y en el futuro debe haber estudios encaminados a ver la relación entre el deterioro estructural y funcional de los pacientes con FQ y la presencia de Scedosporium spp. en las secreciones respiratorias. Sin embargo, en este estudio se pone de manifiesto que los aislamientos de este hongo en secreciones bronquiales fueron más frecuentes en pacientes con mayor daño estructural pulmonar (fundamentalmente en relación con las generaciones bronquiales afectas de bronquiectasias) y en pacientes con mayor alteración funcional fundamentalmente en relación con la capacidad de difusión pulmonar (DLCO). No se puede concluir si estas alteraciones estructurales y funcionales son causadas por el propio hongo o son consecuencia de la evolución de la enfermedad, y en estudios futuros se deben abordar estas cuestiones, estableciendo quizá alguna diferenciación entre pacientes con FQ con un único aislamiento y pacientes con aislamientos repetidos del hongo en las secreciones respiratorias. Es importante también destacar su relación con la colonización por Pseudomonas aeruginosa, que podría ser un factor de riesgo para la colonización por este hongo, si bien los pacientes con enfermedad más evolucionada, y por tanto con mayor daño estructural, son los que también presentan con mayor frecuencia infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa.

    En el estudio se concluye que Scedosporium spp. es un hongo emergente en pacientes con FQ y que se deben realizar estudios multicéntricos para valorar su implicación clínica, factores de riesgo y necesidad de tratamiento, recomendándose en cualquier caso una vigilancia estrecha de estos pacientes.

    Stanojevic S, Vukovojac K, Sykes J, Ratjen F, Tullis E, Stephenson AL. Projecting the impact of delayed access to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor for people with Cystic Fibrosis. J Cyst Fibros. 2020 Aug 5:S1569-1993(20)30809-2. doi: 10.1016/j.jcf.2020.07.017. Epub ahead of print. PMID: 32855088.

    Los ensayos clínicos de fase 3 con la combinación de moduladores del CFTR más efectiva de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta®) han demostrado mejoría de la función pulmonar y reducción de las exacerbaciones a corto plazo. Esta medicación fue aprobada por la FDA en octubre de 2019, pero no está claro el proceso ni el cronograma para su aprobación en otros países.

    Se realizó un modelo de microsimulación con el fin de estimar el impacto de una determinada intervención en la trayectoria de un individuo. Se tuvo en cuenta para ello la situación basal de los pacientes y se incorporó la información de la historia clínica previa para valorar eventos futuros. Los datos fueron obtenidos del registro canadiense de fibrosis quística (CCFR). Todos los pacientes incluidos en el estudio realizaban seguimiento en una de las 42 unidades acreditadas de fibrosis quística de Canadá (pediátricas y de adultos). Para definir la población basal se utilizaron las siguientes variables: fecha de nacimiento, fecha de fallecimiento, FEV1, fecha de trasplante, genotipo (dicotomizado en al menos una copia deltaF508 vs. otros), número de hospitalizaciones en cada año informado y fecha del informe. Se estableció un modelo de transición para caracterizar el curso de la enfermedad y se definieron cuatro situaciones: enfermedad leve, moderada, grave y trasplante. El estado inicial se determinó a partir del valor de FEV1 en 2018. Se consideró enfermedad leve si FEV1>70 %, moderada entre 40 y 70 % y, por debajo de 40 %, enfermedad grave. Todos los niños menores de seis años se consideraron con enfermedad leve por la dificultad para realizar la espirometría.

    Se incluyeron 4.440 pacientes y se estimó que, para 2030, el número de pacientes con fibrosis quística sería de 5.415 (35 % niños y 65 % adultos). Suponiendo que la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no estuviera disponible, se estimó para 2030 que 3.185 pacientes tendrían enfermedad leve, 1.166 pacientes, moderada y 447 pacientes, enfermedad grave. Por el contrario, si todos los pacientes mayores de 12 años con al menos una copia deltaF508 recibieran la triple combinación, la población de pacientes con fibrosis quística en 2030 sería mayor y habría un menor número de ellos con enfermedad grave, en comparación con la situación en que el tratamiento no estuviera disponible. En 2030 se podría estimar, por tanto, que habría un 60 % (IC 95 % 55,3-63,9 %) menos de pacientes con enfermedad grave y un 18 % (IC95 % 18,2-19 %) más de individuos con enfermedad leve.

    En relación con las exacerbaciones, si la triple combinación no estuviera disponible, aplicando las tasas de exacerbación de 2017 con cifras de 0,09/año en el grupo de enfermedad leve, 0,9/año en el grupo de enfermedad moderada y 2,2/año en pacientes con enfermedad grave, se estima que, para 2030, el número de pacientes que necesitarían hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos en su domicilio subiría de 1.988 a 2.311 (DE: 36). De forma acumulativa el modelo estima que habría 25.370 (DE 177) exacerbaciones que requirieran hospitalización entre 2019 y 2030. Si la triple combinación estuviera disponible de forma precoz y suponiendo que las exacerbaciones se redujeran un 63 % (0,055/año en el grupo leve, 0,55/año en el grupo moderado y 1,35/año en el grupo grave), se producirían 4.135 (IC95 % 4042-4226) menos exacerbaciones entre 2021 y 2030.

    Finalmente, en relación con la mortalidad, esta se reduciría un 15 % (IC95 % 13,2-18,4) en 2030. Tras 10 años de tratamiento, se estima un incremento de la supervivencia de 9,2 años (IC95 % 7,5-10,8) en 2030 en comparación con el escenario basal, y 74 fallecimientos menos (IC95 % 62-86). Si se retrasa el inicio de tratamiento con la triple combinación, el número de trasplantes y fallecimientos también se reduciría, pero en menor cantidad que si la triple combinación se introduce de forma precoz.

    El estudio tiene algunas limitaciones. La gravedad ha sido determinada por la función pulmonar, cuando este no es el único predictor de gravedad y mortalidad, y un modelo multifactorial podría definir mucho mejor las probabilidades de transición. En cualquier caso, la función pulmonar sigue siendo el parámetro individual más frecuentemente utilizado para definir el estado de la enfermedad y valorar la progresión. También en el estudio se supone que los pacientes van a trasplante solo si tienen una alteración grave de la función pulmonar, cuando en ocasiones otros parámetros asociados que van más allá de la función pulmonar son los que pueden incrementar la gravedad de la enfermedad y llevar al trasplante pulmonar. Se supone también que la incidencia va a ser estable, cuando es posible que la implantación del screening prenatal pueda hacer disminuir la incidencia de la enfermedad en el futuro. Finalmente, para predecir con precisión el impacto de la triple combinación, se utilizaron ensayos clínicos en fase 3 que valoran la evolución a corto plazo, pero no está publicado el impacto que estos tratamientos pueden tener a largo plazo.

    En mi opinión, el estudio pone de manifiesto el impacto que puede tener en la población de pacientes con fibrosis quística el retraso del acceso a nuevos tratamientos, como la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, que ha demostrado en estudios previos y en los países en los que ya está comercializada un incremento de la función pulmonar y un descenso de las exacerbaciones, con el consiguiente aumento de supervivencia de estos pacientes. En este estudio, la simulación demostró que el retraso del acceso a la triple combinación tiene un impacto negativo en la salud pulmonar de la población de pacientes con fibrosis quística, al aumentar el número de sujetos con enfermedad grave que finalmente van a necesitar un trasplante pulmonar o fallecer. Se espera que la disponibilidad de la triple combinación tenga un impacto significativo en las características demográficas de la población de pacientes con fibrosis quística, incluidos menos pacientes con enfermedad grave y, por tanto, menos trasplantes y menos fallecimientos.  En este estudio el impacto en un periodo de 10 años de tratamiento podría reducir la mortalidad un 15 % y mejorar la mediana de supervivencia en 9,2 años. Los efectos de esta triple combinación son acumulativos y, por tanto, el retraso, aunque sea de pocos años, puede mitigar el impacto de la enfermedad. Esto tiene importancia en los pacientes de países en los que este tratamiento no está comercializado.

    Cohen-Cymberknoh M, Gindi Reiss B, Reiter J, Lechtzin N, Melo J, Pérez G, Blau H, Mussaffi H, Levine H, Bentur L, Gur M, Livnat G, Perez Miranda J, Polverino E, Blasi F, Aliberti S, Aviram M, Golan Tripto I, Picard E, Novoselsky M, Amsalem H, Hochner Celnikier D, Kerem E, Shteinberg M. Baseline Cystic fibrosis disease severity has an adverse impact on pregnancy and infant outcomes, but does not impact disease progression. J Cyst Fibros. 2020 Sep 9:S1569-1993(20)30864-X. doi: 10.1016/j.jcf.2020.09.002. Epub ahead of print. PMID: 32917549.

    El objetivo de este estudio multicéntrico fue evaluar en pacientes con fibrosis quística (FQ) el efecto del embarazo sobre la gravedad de la enfermedad. Se comparó dicho efecto en pacientes con enfermedad basal leve frente a enfermedad moderada-grave, suficiencia pancreática frente a insuficiencia pancreática y la presencia o no de infección bronquial crónica (IBC) por Pseudomonas aeruginosa (PA). Se valoró también su efecto sobre la fertilidad, el tipo de parto y la evolución neonatal.

    Se trata de un estudio de cohortes, multicéntrico, retrospectivo, de mujeres adultas con FQ que han sido gestantes entre 1986 y 2018. Se recogieron datos de 10 centros: seis en Israel, uno en EE. UU., dos en Europa (Milán y Barcelona) y uno en Chile. Se analizaron tres periodos diferentes: antes del embarazo (12 meses antes del último periodo menstrual), durante el embarazo (desde el último periodo menstrual hasta el parto) y tras el parto (desde el parto hasta 12 meses después). Los datos fueron extraídos de las historias clínicas. Se recogieron datos de FEV1%, cambios en el valor de FEV1, IMC, complicaciones pulmonares (neumotórax, hemoptisis, hemotórax) y número de exacerbaciones respiratorias. Se consideró enfermedad basal leve en aquellos pacientes que presentaban FEV1> 60 % y un IMC > 21 Kg/m2 antes del embarazo, y enfermedad moderada-grave en aquellos pacientes con FEv1 < 60 % y/o IMC < 21 Kg/m2. Se comparó la evolución según tres variables basales: gravedad de la enfermedad (leve vs. moderada-grave), IBC por PA (sí/no) y estado de suficiencia pancreática (suficiente/insuficiente).

    Se incluyeron 171 embarazos en 128 mujeres con FQ. La edad media fue de 28,6 (+ 5,5) años (rango 18-45 años), con IMC de 22,8 Kg/m2 y FEV1 medio del 73 % previo al embarazo. Los datos relacionados con la gestación estaban disponibles en 161 embarazos. En 82 casos se trataba del primer embarazo (48 %), en 47, el segundo embarazo (27,5 %), en 20, el tercer embarazo (11,7 %) y en 12 casos había más de tres embarazos previos (7 %). Según el genotipo, 56 pacientes (32,7 %) tenían un genotipo grave, 52 (31 %), genotipo leve y 49 (28,7 %), no clasificable. La edad gestacional media al nacimiento fue de 37,4 (+ 3,4) semanas y el peso medio al nacimiento fue de 2.855,2 (+646,2) gramos. Había un 55,1 % de pacientes con enfermedad moderada-grave según datos de FEV1 y/o IMC, un 43,1 % con insuficiencia pancreática y un 40,3 % con IBC por PA.

    Los autores observan que las pacientes gestantes con enfermedad basal moderada-grave tenían valores más bajos de FEV1 e IMC durante todos los periodos analizados, pero a pesar de tener valores más bajos de FEV1, la disminución de la función pulmonar en relación con el embarazo fue similar a la que presentaban las gestantes con enfermedad basal leve. Aunque no se observaron diferencias significativas, la caída del FEV1 en el grupo con enfermedad moderada-grave fue estable a lo largo de todo el periodo de estudio, mientras que, en el grupo de pacientes con enfermedad leve, la mayor parte de la disminución del FEV1 ocurrió entre los dos puntos iniciales (antes y durante el embarazo), sin objetivarse cambios después de la gestación. Se observaron peores patrones de caída del FEV1 en pacientes con IBC por PA y en gestantes con insuficiencia pancreática. En el análisis multivariante no se objetivaron parámetros que se asociaran de forma independiente con una caída del FEV1 o el IMC.

    En relación con las exacerbaciones, las gestantes con IBC por PA tuvieron más episodios de exacerbación leve antes y después del embarazo, pero menos exacerbaciones leves durante el embarazo. En relación con la situación de suficiencia pancreática, no hubo diferencias en las exacerbaciones leves entre suficiencia o insuficiencia pancreáticas antes y después del embarazo, si bien en el análisis multivariante la insuficiencia pancreática se asoció de forma independiente con exacerbaciones graves (p=0,031). Al analizar la relación con la gravedad de la enfermedad, las pacientes con enfermedad moderada-grave tenían más exacerbaciones durante los tres periodos e independientemente del método de clasificación. Las pacientes con enfermedad más grave precisaron más días de antibióticos intravenosos (gravedad de la enfermedad: p=0,09, IBC por PA: p=0,005 e insuficiencia pancreática: p<0,005), no observándose diferencias significativas en el número de días con antibióticos orales (gravedad de la enfermedad: p=0,7, IBC por PA: p=0,64 e insuficiencia pancreática: p=0,33).

    Las mujeres con enfermedad moderada-grave tuvieron más complicaciones relacionadas con la FQ, mayor frecuencia de partos prematuros y más complicaciones neonatales. Las pacientes con IBC por PA precisaron con mayor frecuencia métodos de fertilización asistida. Un total de 15 embarazos se complicaron con diabetes gestacional, 10 del grupo moderado-grave (todos con IP) y solo cinco del grupo leve (todos con SP). Las gestantes con insuficiencia pancreática tuvieron con mayor frecuencia recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional. No hubo diferencias entre los grupos en términos del número de complicaciones relacionadas con el embarazo o el parto, no hubo diferencias en el tipo de parto y no hubo complicaciones en el año posterior al embarazo.

    Los autores reconocen como limitaciones del estudio la naturaleza retrospectiva y el tratarse de un estudio multicéntrico realizado durante un periodo prolongado de tiempo, lo que hace que algunos datos puedan estar incompletos. Otra limitación podría ser que se recogen datos de embarazos de al menos 24 semanas de gestación y puede que no se saquen conclusiones en relación con gestaciones de menos tiempo de duración que no llegan a término. Finalmente, al analizar cada embarazo por separado, puede existir el sesgo de haber dado un peso mayor a las mujeres que han tenido varios embarazos con éxito, y por tanto una evolución favorable.

    En mi opinión, este estudio aporta algunos datos a la hora de tomar decisiones y aconsejar a las pacientes con fibrosis quística sobre la posibilidad de llevar a término una gestación sin aumentar las complicaciones de su enfermedad pulmonar. El aumento de la supervivencia de la enfermedad asociado a mejores cuidados y nuevos tratamientos hace que tengamos que abordar este problema cada vez con mayor frecuencia. En diferentes estudios hay discrepancias sobre la evolución de la función pulmonar y el incremento de las exacerbaciones durante la gestación en pacientes con fibrosis quística con enfermedad moderada-grave, lo que hace en ocasiones difícil aconsejar a las pacientes, fundamentalmente aquellas con mayor deterioro de la función pulmonar. En este estudio multicéntrico, realizado en varios países, concluyen que el embarazo es bien tolerado en pacientes con FQ, incluso en casos con enfermedad basal grave, y no ocasiona un deterioro significativo de la función pulmonar durante ni después del embarazo. La presencia de IBC por PA y la insuficiencia pancreática pueden afectar al deterioro de la función pulmonar, pero la gravedad de la enfermedad no afecta de forma significativa a la caída del FEV1 ni a la disminución del IMC, y no ocasiona un aumento en el número de exacerbaciones asociado el embarazo. En el futuro, será necesario realizar estudios sobre los nuevos tratamientos moduladores del CFTR, ya que pueden afectar a la situación basal de las pacientes, lo que puede dar lugar a un comportamiento diferente de las pacientes con FQ en relación con futuras gestaciones.

    Gothe F, Schmautz A, Häusler K, Tran NB, Kappler M, Griese M. Treating Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis with Short-Term Prednisone and Itraconazole in Cystic Fibrosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Sep;8(8):2608-2614.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.031. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32147521.

    La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una patología que afecta aproximadamente al 10 % de los pacientes con fibrosis quística (FQ). Los corticoides se consideran el tratamiento de primera línea por su capacidad para disminuir la respuesta inflamatoria, pero en los pacientes con FQ pueden agravar otras comorbilidades, como la diabetes, la osteopenia y el retraso en el crecimiento, por lo que se plantea la posibilidad de explorar otras opciones terapéuticas.

    Se trata de un estudio retrospectivo caso-control, realizado en una unidad de FQ de un hospital de Múnich entre enero de 2007 y diciembre de 2016. Los pacientes diagnosticados de FQ fueron seguidos cada tres meses de forma ambulatoria, realizándose en cada visita un estudio de función pulmonar, cultivo de muestra del tracto respiratorio y extracción de sangre. Para valorar la evolución de la función pulmonar a largo plazo se tuvo en cuenta el valor más bajo de FEV1 en los seis meses previos al inicio de tratamiento para ABPA y se comparó con el valor más alto obtenido durante el tiempo de seguimiento. Los valores de peso, talla e IMC fueron obtenidos al principio del tratamiento de ABPA y al final del periodo de seguimiento, calculando percentiles con tablas validadas. Para cada caso de ABPA se asignaron dos controles del mismo sexo, y controlados también según la presencia o no de infección por Pseudomonas aeruginosa (PA), teniendo en cuenta todos los cultivos microbiológicos realizados en el año previo al inicio del tratamiento. Todos los controles tenían un valor de IgE específica para Aspergillus fumigatus indetectable. Solo los pacientes con un periodo de seguimiento superior a un año fueron incluidos para realizar el análisis.

    El diagnóstico de ABPA se estableció por un empeoramiento clínico, empeoramiento de la función pulmonar con un aumento de la obstrucción al flujo aéreo, niveles de IgE en ascenso, fallo del tratamiento con antibióticos, aparición de nuevos infiltrados radiológicos y presencia de IgE específica frente a Aspergillus fumigatus. Se analizaron los niveles séricos de itraconazol para valorar la eficacia del tratamiento.

    Se incluyeron en el estudio a 65 pacientes diagnosticados de ABPA de edad media 13,5 años, el 48 % de los cuales eran varones. En relación con el estudio genético, el 51 % eran homocigotos y el 31 %, heterocigotos para la mutación ΔF508. El valor medio de FEV1 fue del 98,1 % y el percentil medio de IMC fue de 39 (18-67). Tenían infección bronquial crónica (IBC) por PA el 28 % de los pacientes. No había diferencias significativas entre el grupo de casos y de control en todos los valores mencionados previamente. Existía una diferencia en el RAST a Aspergillus, que fue positivo en el 49 % de los casos frente al 9 % del grupo de control (p<0.001).

    El esquema terapéutico que se valoró en este estudio combinó corticoides durante un periodo corto de tiempo con itraconazol a largo plazo. La dosis de prednisona utilizada al inicio del tratamiento fue de 2 mg/kg durante tres días, y posteriormente la dosis fue descendiendo cada cinco días a 1, 0,5 y 0,25 mg/kg, y se interrumpió después de 18 días de tratamiento. El itraconazol se inició con una dosis diaria de 10 mg/kg (en caso de administrar el fármaco en cápsulas) y 5 mg/kg (en caso de administrar el fármaco en suspensión) desde el día uno de tratamiento, y se mantuvo por lo menos durante un año. En total se identificaron 106 cursos de tratamiento de ABPA. Los episodios de ABPA previos al tratamiento se caracterizaron por una media de incremento del valor de IgE del 146 % en un periodo de tres meses.

    Los valores de función pulmonar se midieron antes de iniciar el tratamiento y cada tres meses en el primer año tras el inicio del mismo. En el momento del inicio del tratamiento, la caída media del valor de FEV1 % fue del 25 % (p<0,001), y después de tres meses de tratamiento los valores de FEV1 se recuperaron, aunque no alcanzaron los valores previos al diagnóstico de ABPA (p<0,001). En ese momento, los pacientes ya habían suspendido totalmente la prednisona durante más de dos meses y los valores de función pulmonar permanecieron estables, encontrándose los pacientes solo con tratamiento con itraconazol hasta el final del seguimiento.

    Los pacientes y los controles fueron seguidos durante una media de 4,8 años, y no se observaron diferencias en el valor de FEV1 entre los casos y los controles. No hubo diferencias en la adquisición de infección/colonización por PA, si bien en el momento del diagnóstico de ABPA la colonización por PA fue más baja en casos que en controles, siendo esto todavía más pronunciado en la población pediátrica. Al final del seguimiento, la frecuencia de infección por PA fue similar.

    En relación con los efectos adversos, la prevalencia de la diabetes relacionada con FQ fue ligeramente más elevada en los pacientes, mientras que la incidencia durante el seguimiento fue similar en ambos grupos. Los valores del IMC en percentiles fueron similares en la población pediátrica al final del periodo de seguimiento, lo que sugiere que no se produjeron alteraciones en el crecimiento. Un paciente presentó efectos secundarios gastrointestinales que obligaron a suspender el tratamiento y se objetivó en un caso elevación de las transaminasas, probablemente en relación con el tratamiento con itraconazol.

    Cuando se valoraron las recurrencias, se produjo una recidiva de la ABPA en un tercio de los pacientes (22 de 65), que requirieron al menos un curso de tratamiento. En 12 de estos 22 pacientes, la primera recurrencia apareció en los 18 meses siguientes al diagnóstico inicial. Para valorar qué factores pudieron predisponer a la recurrencia de la ABPA, se analizaron los niveles de itraconazol, y se observaron niveles considerablemente más bajos en los tres primeros meses de tratamiento en el grupo con recidiva de la ABPA (544 mg/L en los pacientes que recidivaron con respecto a 881 mg/L en los que no recidivaron). Se observaron también diferencias entre los meses 9 y 12. En el análisis multivariante se observó una relación entre la existencia de recidivas de la ABPA y los niveles de itraconazol en los tres primeros meses de tratamiento, observándose también que la colonización por PA podría asociarse con un riesgo más bajo de recurrencia de la ABPA. El 66 % de los cursos de tratamiento para la ABPA fueron administrados a pacientes considerados negativos para PA en ese momento.

    En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores reconocen su naturaleza retrospectiva, por lo que plantean la realización de un estudio prospectivo en un futuro próximo. Así mismo, tienen en cuenta que los criterios actualizados en el diagnóstico de la ABPA, que son los que se han empleado en este estudio, difieren ligeramente de los utilizados en otros estudios previos y, por lo tanto, no serían los datos comparables. En cualquier caso, los autores han realizado también el análisis utilizando los criterios clásicos, y siguen observando una mejoría a largo plazo similar a la descrita en el análisis global de este estudio.

    En mi opinión, este estudio, aunque es de carácter retrospectivo, añade el valor de incluir una pauta de tratamiento para la ABPA con utilización de menos dosis de esteroides sistémicos, lo que es importante con el fin de evitar efectos secundarios en los pacientes con fibrosis quística. El manejo óptimo de la ABPA en pacientes con fibrosis quística no está bien establecido, ya que existen diversas pautas en las diferentes publicaciones científicas. Los corticoides sistémicos se han utilizado de forma habitual para suprimir la respuesta inflamatoria aguda y en algunas guías recientes se plantea la utilización de itraconazol, pero su efectividad no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados controlados. Esta ausencia de evidencia crea una variación considerable entre centros en lo que se refiere a la combinación de fármacos, dosis y duración del tratamiento de la ABPA. La pauta de corticoides a corto plazo utilizados en este estudio, combinando este tratamiento con itraconazol a largo plazo, presenta muy pocos efectos secundarios. En el seguimiento, un 10 % de casos y controles desarrollaron diabetes relacionada con la FQ y ningún paciente de edad pediátrica experimentó retraso del crecimiento. Es sorprendente el hallazgo de que la colonización por PA se asoció con un riego más bajo de recurrencia de la ABPA. En estudios realizados previamente, ya se había descrito que PA era capaz de inhibir el crecimiento fúngico, y otros estudios han demostrado que los aislamientos de PA, e incluso los cultivos filtrados de PA, pueden inhibir la formación de biofilm por Aspergillus fumigatus. Los autores concluyen que los pacientes no infectados por PA deben ser monitorizados de forma más estrecha para valorar las recurrencias de ABPA.

    Cogen JD, Faino AV, Onchiri F, Gibson RL, Hoffman LR, Kronman MP, Rosenfeld M, Nichols DP. Effect of Concomitant Azithromycin and Tobramycin Use on Cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbation Treatment. Ann Am Thorac Soc. 2021 Feb;18(2):266-272. doi: 10.1513/AnnalsATS.202002-176OC. PMID: 32810412.

    En los pacientes con fibrosis quística (FQ), las exacerbaciones se asocian con un aumento de la morbilidad y, cuando son graves, son tratadas con antibióticos intravenosos, entre los que se incluye la tobramicina. Las guías de práctica clínica recomiendan continuar con el tratamiento de mantenimiento crónico durante los períodos de exacerbación. La azitromicina es uno de los fármacos utilizados ampliamente en el tratamiento de mantenimiento de estos pacientes, y según evidencias recientes, se ha identificado un posible antagonismo entre el tratamiento con tobramicina y azitromicina. 

    El objetivo de este estudio fue determinar si el uso de azitromicina oral junto con tobramicina intravenosa en las agudizaciones empeora la evolución clínica de los pacientes con fibrosis quística. Los autores establecen la hipótesis de que el uso concomitante de azitromicina y tobramicina intravenosa, comparado con el uso de tobramicina sola en el tratamiento de las exacerbaciones de estos pacientes, podría asociarse con un empeoramiento de la función pulmonar y un aumento de exacerbaciones futuras que requieran tratamiento antibiótico intravenoso.

    Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo con datos recogidos del CFFPR (Cystic Fibrosis Fundation Patient Registry) que incluye a 10.660 pacientes de 45 centros pediátricos de EE. UU. Los autores plantearon tres objetivos: 1) valorar si el uso concomitante de azitromicina y tobramicina se asociaba con un cambio inferior en el valor de FEV1% antes y después del tratamiento de la exacerbación; 2) valorar si la combinación se asociaba a una menor proporción de pacientes que recuperaban el valor de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal, y 3) si el tiempo hasta la siguiente exacerbación que precisara tratamiento antibiótico intravenoso era menor en aquellos que recibían la combinación en relación con los que solamente recibían tobramicina. Se establecieron tres grupos en función del patrón de tratamiento con azitromicina: grupo 1) recibían azitromicina en la última revisión rutinaria registrada y durante la exacerbación; grupo 2) recibían azitromicina en la última revisión registrada pero no durante la exacerbación, grupo 3) no recibían azitromicina ni en la última revisión registrada ni durante la exacerbación. 

    Tras seleccionar a los pacientes por los criterios de inclusión y exclusión, se incluyó en el estudio a 2.294 niños y adolescentes, pudiendo analizarse 5.022 exacerbaciones. De ellos, 904 pacientes (39 %), con 2.247 exacerbaciones, pertenecían al grupo 1, 185 (8 %), con 477 exacerbaciones, pertenecían al grupo 2, y 1.205 (53 %), con 2298 exacerbaciones, pertenecían al grupo 3. 

    El valor medio de la caída de FEV1% desde la situación basal hasta antes del tratamiento de la exacerbación fue del 15,6 % en el grupo 1, 16,2 % en el grupo 2 y 17,3 % en el grupo 3. Después del tratamiento de la exacerbación, la media en el cambio de FEV1% fue similar entre los tres grupos (13,7 %, 14,1 % y 14,5 %). Tras realizar el estudio de todas las exacerbaciones, el 74 %, 75 % y 79 %, respectivamente, volvieron a valores de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal.

    Los pacientes del grupo 1 (uso de azitromicina oral y tobramicina intravenosa concomitante), en comparación con los del grupo 3 (uso solamente de tobramicina intravenosa), presentaron una mejoría inferior en el valor de FEV1% entre el valor pre y postratamiento de la exacerbación. Una menor proporción de sujetos de este grupo 1 lograron volver a un valor de FEV1% > 90 % en relación con el valor basal, y el tiempo hasta la siguiente exacerbación que requirió tratamiento antibiótico intravenoso fue más corto. Cuando se comparó el grupo 2 (uso de azitromicina de mantenimiento, pero no durante la agudización, que fue tratada con tobramicina intravenosa) con el grupo 3 (uso solamente de tobramicina intravenosa), se observa una tendencia a que los pacientes del grupo 2 experimentaran una mejoría inferior en el valor de FEV1%. Es menos frecuente que consigan volver a una función pulmonar basal similar a la previa a la exacerbación, y el tiempo hasta la siguiente exacerbación que precisó tratamiento antibiótico intravenoso fue más corto, si bien no se obtuvo significación estadística en estos tres puntos. El número de pacientes del grupo 2 fue casi un 80 % inferior al de los del grupo 1, lo que limita el poder estadístico.

    Se realizaron otros análisis adicionales y se observó que, en total, el 37 % de los pacientes consiguieron recuperar el 100 % de la función pulmonar en los tres meses siguientes al alta hospitalaria. Cuando se estableció la comparación con los pacientes que no utilizaban azitromicina (grupo 3), la proporción de pacientes del grupo 1 que recuperaban ese 100 % de función pulmonar era menor (p=0,008), observándose esta tendencia también en los pacientes del grupo 2, aunque no fue significativa (p=0,10). 

    Finalmente, los autores realizaron también el estudio en relación con el uso de colistimetato intravenoso, si bien el número de pacientes analizado fue pequeño, y en este caso no se observó que el uso de azitromicina concomitante se asociara con peores resultados en los tres parámetros analizados. 

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, como puede ser la inclusión únicamente de pacientes pediátricos y la presencia de variables de confusión en relación con los criterios utilizados para recomendar el tratamiento con azitromicina o tobramicina. Por otra parte, valoran la dificultad de medir la adherencia al tratamiento y, por tanto, el uso de azitromicina oral de mantenimiento no puede asegurarse. Tampoco se han realizado estudios de determinación de los niveles de tobramicina y, por tanto, no se puede valorar si una dosis determinada de este antibiótico puede verse afectada por el uso concomitante de azitromicina. Finalmente, en relación con los resultados del uso de colistimetato intravenoso en las agudizaciones, los autores reconocen que el número de pacientes que reciben este tratamiento antibiótico intravenoso en las agudizaciones es muy bajo (<4 %) y, por tanto, la sensibilidad del análisis puede verse alterada por el pequeño número de pacientes incluidos en la muestra.

    En mi opinión, en este estudio se pone de manifiesto lo observado ya en otros estudios recientes en relación con el uso concomitante de azitromicina y tobramicina, en los que se demuestra el efecto antagónico entre estos dos antibióticos, que se traduce en una menor recuperación de los valores de FEV1% tras la exacerbación en relación con los valores en situación basal, un menor tiempo de estabilidad clínica, por lo que es preciso un nuevo ciclo de tratamiento antibiótico intravenoso en un periodo menor de tiempo, y un menor cambio en el valor de FEV1% entre los valores antes y después de la exacerbación. Se trata de un estudio retrospectivo, con las limitaciones que este tipo de estudios puede tener. Por otra parte, los criterios para recibir o no tratamiento con azitromicina o para pautar tratamiento antibiótico intravenoso con tobramicina en las agudizaciones pueden tener influencia en los resultados finales. Serán necesarios, por tanto, estudios prospectivos que puedan determinar si realmente existe ese efecto antagónico entre ambos antibióticos, pero mientras tanto esta posibilidad debe ser tenida en cuenta cuando se plantea un tratamiento antibiótico intravenoso para las exacerbaciones de los pacientes con fibrosis quística.

    Aalbers BL, Hofland RW, Bronsveld I, de Winter-de Groot KM, Arets HGM, de Kiviet AC, van Oirschot-van de Ven MMM, Kruijswijk MA, Schotman S, Michel S, van der Ent CK, Heijerman HGM. Females with cystic fibrosis have a larger decrease in sweat chloride in response to lumacaftor/ivacaftor compared to males. J Cyst Fibros. 2021 Jan;20(1):e7-e11. doi: 10.1016/j.jcf.2020.05.004. Epub 2020 May 21. PMID: 32448708.

    En la bibliografía se ha descrito un patrón de respuesta al tratamiento con ivacaftor en los valores del test del sudor superior en niños más pequeños que en niños de mayor edad y adultos, lo que sugiere que existe una correlación entre la edad y la magnitud de la respuesta del test del sudor. Sin embargo, se conoce poco sobre la influencia que pueden tener otros factores, como puede ser el sexo o el peso y la función pulmonar, que tienen una relevancia directa para el paciente. En este estudio se exploran aquellos factores del paciente que están relacionados con la respuesta en los valores del test del sudor tras realizar tratamiento con lumacaftor/ivacaftor, y si estos factores se correlacionan con parámetros evolutivos.

    Se incluyó a todos los pacientes con fibrosis quística homocigotos para F508del, de edad superior a seis años, tratados en el Hospital de Utrecht con lumacaftor/ivacaftor durante al menos seis meses. Antes de iniciar el tratamiento se realizaron mediciones basales, que incluyeron test del sudor, espirometría e IMC. Todas las mediciones realizadas en situación basal fueron repetidas a los seis meses de tratamiento. Se excluyó a aquellos pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor durante un periodo inferior a seis meses o aquellos en los que alguna de las mediciones no pudo realizarse en situación basal o a los seis meses de tratamiento.

    Se incluyó a 160 pacientes, 87 hombres y 73 mujeres. En relación con la edad, 97 eran adultos (edad > 18 años), 43, adolescentes (13-17 años) y 20, niños (6-12 años). En la tabla I observamos las características de la muestra.

    Hombres (n=87) Mujeres (n=73) Total (n=160)
    Edad 22 (6-43) 19 (7-41) 20 (6-43)
    Test del sudor (mmol/l) 92,0 (9,8) 93,9 (11,1) 92,9 (10,5)
    FEv1% 69,3 (24,6) 72 (19,8) 70,5 (22,5)
    IMC (Kg/m2) 20,4 (3,02) 19,2 (2,4) 19,8 (2,9)
    Peso (Kg) 62,1 (15,6) 50,8 (12,1) 56,9 (15,1)

    No se observó correlación entre la edad y el valor basal de la concentración de cloro en sudor, ni tampoco entre la respuesta del test del sudor al tratamiento con lumacaftor/ivacaftor y los cambios en el valor de FEV1% o los cambios en el IMC.

    Se observó una correlación negativa entre la edad y el valor de FEV1% basal. No se observó correlación entre la edad y el valor de FEV1% tras realizar tratamiento. El valor de FEV1% basal se correlacionó negativamente con el valor de FEV1% en respuesta al tratamiento. Se observó una correlación débil pero significativa entre el peso del paciente y el cambio en el test del sudor (R=0,252; p=0,002).

    Se observó una diferencia significativa en el valor medio del cloro en sudor en respuesta al tratamiento entre hombres y mujeres: -28,6 mmol/l en mujeres vs. -18,0 mmol/l en hombres (p<0,001). El cambio del IMC también fue significativamente diferente tras seis meses de tratamiento en función del sexo: 0,55 Kg/m2 vs. 0,28 Kg/m2 (p=0,046). No hubo diferencias significativas en la respuesta del FEV1% al tratamiento entre hombres y mujeres (0,511).
    El peso y el IMC no se correlacionaron con la concentración de cloro en sudor en situación basal, ni tampoco con los cambios en el test del sudor tras seis meses de tratamiento. Esta ausencia de correlación entre el peso y la respuesta en el test del sudor se mantiene tras la corrección por edad y sexo (R=0,102; p=0,201). De la misma manera, la correlación entre la edad y la respuesta en el test del sudor se pierde cuando se realiza la corrección por peso y sexo (R=0,006; p=0,937).
    Tras realizar la corrección por edad y peso, la correlación entre el sexo y la respuesta al test del sudor se mantiene (R=0,253; p=0,001). Es más, si evaluamos la corrección entre el peso y los cambios en el test del sudor en el grupo de varones y en el grupo de mujeres, no encontramos correlaciones significativas.
    En mi opinión, sabemos que el sexo tiene una influencia importante en algunos aspectos de la fibrosis quística, y los que tratamos a estos pacientes somos conscientes de que el pronóstico, de forma general, es peor en el sexo femenino, siendo más corta la expectativa de vida, si bien desconocemos los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a este fenómeno. Se ha descrito que existen diferencias en la virulencia de Pseudomonas aeruginosa (PA) en función del sexo, habiéndose apuntado que los estrógenos podrían ser un factor que afecte a la capacidad de PA de producir biofilm, pero también se relacionaría con la respuesta inmune y la reparación epitelial.
    En este estudio se demuestra que la respuesta del test del sudor al tratamiento con lumacaftor/ivacaftor es mayor en el sexo femenino, incluso después de realizar la corrección por peso y edad, lo que indica que el sexo sería el factor más relacionado con los cambios observados en los valores del test del sudor, sin poder determinar los mecanismos responsables de ello. Los autores también observan como hallazgo significativo que esta respuesta en los valores del test del sudor es superior cuanto más bajo es el peso y en edades más jóvenes, si bien insisten en la idea de la importancia del sexo femenino como factor más determinante.
    Otro hallazgo relevante del estudio es que la magnitud de la respuesta en el test del sudor no refleja la magnitud del efecto en algunos factores con relevancia directa para el paciente, como son el valor de FEV1% o el IMC. Esto sugiere que no debemos valorar solo estos factores en respuesta al tratamiento, sino que el test del sudor debe ser un parámetro de seguimiento en los pacientes que inician tratamiento con los nuevos moduladores de la proteína CFTR.
    Los autores señalan como una limitación importante del estudio el no haber sido capaces de explicar la ausencia de correlación entre la respuesta del test del sudor y la función pulmonar. Es probable que la función pulmonar dependa de la extensión del daño estructural en la vía aérea y en el tejido pulmonar, pero esto es una suposición que no ha podido ser demostrada. Tampoco el estudio tiene la potencia suficiente para valorar la diferencia en la respuesta en general al tratamiento con moduladores entre hombres y mujeres.
    Todos estos hallazgos conllevan la necesidad de realizar otros estudios, como puede ser la variación en las concentraciones plasmáticas de lumacaftor/ivacaftor, con el fin de valorar si algunas diferencias farmacocinéticas podrían explicar estos hallazgos. Otros estudios también podrían identificar si podría haber implicados mecanismos adicionales, como las diferencias en la adherencia a la terapia o incluso la influencia del fármaco en los niveles de hormonas sexuales. Todo ello podría tener implicaciones para los regímenes de dosificación de la nueva terapia triple emergente.

    Taylor-Cousar JL, Jain R. Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation. J Cyst Fibros. 2021 Mar 21:S1569-1993(21)00055-2. doi: 10.1016/j.jcf.2021.03.006. Epub ahead of print. PMID: 33762125.

    En los pacientes con fibrosis quística (FQ), cada vez es más frecuente el uso de moduladores del CFTR. Teniendo en cuenta que el 90 % de las mujeres con FQ en edad fértil son candidatas potenciales a estos fármacos, es importante conocer su seguridad durante el embarazo y la lactancia.
    Para realizar este estudio se recogieron en un cuestionario datos evolutivos de mujeres con FQ en tratamiento con triple terapia (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) (ETI) durante parte o la totalidad del embarazo y/o el periodo de lactancia. Se incluyeron datos demográficos basales, uso de ETI en los diferentes trimestres del embarazo, complicaciones del embarazo y el parto para la madre y el niño y utilización del fármaco durante la lactancia. En caso de presentar complicaciones, se preguntó a los médicos clínicos para valorar si el origen de las complicaciones podía ser atribuido o no al tratamiento con ETI. Los datos fueron recogidos a través de la CFF (Cystic Fibrosis Foundation), que envió un cuestionario al personal de los diferentes centros de FQ para su cumplimentación.
    Se recibieron 47 cuestionarios (41 completos) de 46 mujeres, de las cuales 26 (56,5 %) eran homocigotas para F508del. La edad media fue de 28 años (21-41), el valor medio del FEV1% fue del 75 % (29-122) y el IMC, de 21,6 Kg/m2 (16-31,6). 14 mujeres (30,4 %) padecían diabetes relacionada con la FQ.

    Uso de triple terapia (ETI) durante el embarazo

    45 mujeres embarazadas siguieron tratamiento con ETI (dos mujeres lactantes comenzaron con ETI tras el parto), con una mediana de tiempo de tratamiento con ETI durante el embarazo de tres meses (0-12). 41 mujeres estaban en tratamiento con ETI en el momento del diagnóstico de embarazo, de las que seis decidieron interrumpirlo en ese momento. Cuatro mujeres iniciaron tratamiento con ETI en el segundo o tercer trimestre. 23 mujeres continuaron de forma intencionada con ETI durante los tres trimestres. Siete embarazos estaban en el segundo o tercer trimestre, sin observarse complicaciones en el momento de finalizar este estudio.

    Evolución materna según el uso de ETI o la interrupción del tratamiento durante el embarazo.

    Hubo 21 embarazos durante los cuales las madres estuvieron en tratamiento con ETI en parte o la totalidad del embarazo que alumbraron niños vivos (siete embarazos estaban en el segundo o tercer trimestre en el momento de finalizar este estudio, sin observarse complicaciones en ninguno de ellos). Se registraron cuatro abortos en el primer trimestre en mujeres en tratamiento con ETI (8,9 % del total), de los cuales tres no pudieron ser relacionados con el tratamiento con ETI, ya que las mujeres presentaban factores previos que justificaban dichos abortos. En uno de los casos, no se pudo establecer la relación o no con el tratamiento. Dos mujeres experimentaron abortos en el primer trimestre después de interrumpir el tratamiento con ETI. En tres casos se optó por un aborto intencionado.

    Exacerbaciones

    Durante el embarazo, cinco mujeres fueron hospitalizadas por exacerbación pulmonar y cuatro recibieron tratamiento antibiótico intravenoso domiciliario. Trece mujeres precisaron antibióticos orales por exacerbación. Ninguna exacerbación se relacionó con el uso de ETI. Cinco mujeres que interrumpieron el tratamiento con ETI al inicio del embarazo experimentaron deterioro pulmonar (disminución de los valores de la espirometría e incremento de síntomas), incluida una que sufrió una exacerbación pulmonar grave asociada con hemoptisis masiva y una caída del FEV1% de 73 % al 47 %. Dos mujeres que no recibían tratamiento con ETI al inicio del embarazo comenzaron tratamiento con ETI durante el tercer trimestre, por la presencia de exacerbaciones pulmonares o sinusales.

    Complicaciones del embarazo

    Se registraron 28 complicaciones del embarazo en 21 mujeres que no guardaban relación con el uso de ETI. Los eventos que ocurrieron en más de una mujer fueron diabetes gestacional (n=2), preeclampsia (n=2), parto prematuro (n=2) y necesidad de cesárea por razones maternas (n=4). Se registró un episodio de colecistitis que precisó colecistectomía, y que se relacionó con el uso de ETI. En esta misma paciente, un episodio de colestasis obstétrica se consideró de dudosa relación con la ETI. Un episodio de preeclampsia en una madre con un valor de FEV1% tras el tratamiento con ETI del 29 % y en tratamiento con cinco fármacos por infección por M. abscessus en el momento de la concepción fue etiquetado como desconocido (posible) en relación con la ETI. Se registró un total de cinco complicaciones maternas posparto en mujeres en tratamiento con ETI, todas ellas etiquetadas como no relacionadas con el tratamiento.

    Evolución de los niños tras exposición a triple terapia durante el embarazo y/o lactancia

    Cinco niños nacieron de forma prematura, uno de los cuales falleció por complicaciones de la prematuridad (se trata del hijo de madre con FEV1% del 29 % y en tratamiento con cinco fármacos por enfermedad por M. abscessus en el momento de la concepción). Ninguno de los nacimientos prematuros se relacionó con el uso de ETI. No hubo ninguna complicación infantil que pudiera ser claramente relacionada con el uso de ETI, si bien aparecieron cinco complicaciones en tres niños cuya relación con el uso de ETI fue dudosa. De los tres niños con malformaciones congénitas leves, dos habían nacido de madres con diabetes mal controlada. Una madre que continuó en tratamiento con tezacaftor-ivacaftor durante el embarazo (pasando a ETI durante la lactancia) tuvo un niño con bajo peso para la edad gestacional y precisó inducción para el parto y nacimiento por fórceps. Por otra parte, 26 niños fueron expuestos a triple terapia durante la lactancia, sin observarse ninguna complicación. Se realizó un estudio oftalmológico en algunos niños, y no se registró ningún caso de cataratas en los niños expuestos a ETI durante el embarazo o durante la lactancia.

    En mi opinión, este estudio tiene interés en el momento actual, dado que cada vez es más frecuente el tratamiento con moduladores de CFTR y, por tanto, no es difícil que en un futuro próximo en las unidades de FQ tengamos que enfrentarnos al dilema de decidir continuar el tratamiento con ETI o interrumpirlo en caso de embarazo, con el riesgo potencial de empeoramiento de la función pulmonar y riesgo de exacerbaciones. De esta manera, la decisión de interrumpir el tratamiento deberá ir acompañada de un plan en el que se valorará el reinicio del tratamiento, si fuera necesario por problemas en la salud materna.
    Según los datos de este estudio retrospectivo que analiza 45 embarazos con niños expuestos a tratamiento con ETI durante el embarazo y/o la lactancia, con 29 niños nacidos vivos y siete embarazos en curso sin complicaciones hasta el momento del cierre del estudio, se observa que la mayor parte de las complicaciones de las madres y de los niños no se relacionaron con el uso de ETI, salvo un caso de colecistitis que sí se relacionó con dicho tratamiento. En otras complicaciones en dos madres y tres niños, no pudo determinarse si tenían relación o no con el tratamiento con ETI. No se objetivaron complicaciones en los recién nacidos y no se objetivaron cataratas en los niños en los que se realizó estudio oftalmológico. Los autores señalan que hay que tener en cuenta que existen complicaciones del embarazo en general en mujeres con FQ y en madres con diabetes y que, por tanto, en los datos de este estudio la presencia de parto prematuro y anomalías congénitas en niños expuestos a ETI no estaría por encima de lo esperado por su patología de base.
    Otro aspecto importante que destacan los autores es que ya hay estudios en la bibliografía en relación con la probabilidad de que ivacaftor, y probablemente ETI, puedan aumentar la fertilidad. Hay múltiples factores que pueden desempeñar un papel importante, como son la mejoría de la salud general, la presencia de un moco cervical menos espeso y una mejoría del pH del mismo. Por este motivo, es importante dar esta información a las pacientes, con el fin de evitar embarazos no deseados y plantear la situación basal de las pacientes antes del inicio del embarazo, para así evitar riesgos futuros.
    Los autores señalan algunas limitaciones del estudio. Se trata de un estudio retrospectivo en el que es posible que algunas características, como podrían ser los abortos al inicio del embarazo, no hayan quedado bien registrados, pero, por otra parte, dada la poca experiencia sobre el uso de estos fármacos en el embarazo, también es posible que se hayan registrado de forma minuciosa algunas complicaciones que son habituales en los embarazos en mujeres con FQ. Por otra parte, al ser un estudio retrospectivo, no se planteó el estudio oftalmológico sistemático en los niños y, por tanto, pocos niños han sido valorados para descartar la presencia de cataratas. En cualquier caso, los autores consideran que el estudio aporta datos tranquilizadores sobre el uso de ETI durante el embarazo y la lactancia, si bien se necesitan estudios prospectivos, bien diseñados, para valorar el impacto del uso de ETI durante el embarazo y la lactancia. En este sentido, la CFF iniciará en breve un estudio prospectivo para dar respuesta a esas cuestiones.

    Hughes DA, Archangelidi O, Coates M, Armstrong-James D, Elborn SJ, Carr SB, Davies JC. Clinical characteristics of Pseudomonas and Aspergillus co-infected cystic fibrosis patients: A UK registry study. J Cyst Fibros. 2021 May 3:S1569-1993(21)00117-X. doi: 10.1016/j.jcf.2021.04.007. Epub ahead of print. PMID: 33958279.

    En los pacientes con fibrosis quística (FQ) se conoce bien el impacto de la infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa (PA), pero es menos conocida la repercusión de la infección por Aspergillus de forma individual y el impacto clínico de la coinfección de ambos patógenos, si bien en algún estudio se ha observado una reducción del valor de FEV1% y un aumento de la frecuencia de exacerbaciones en comparación con los pacientes que no presentan esta coinfección. En general, los estudios analizados incluyen a pocos pacientes, lo que dificulta la diferenciación entre colonización intermitente y crónica por PA, pero objetivan que los efectos de la coinfección no difieren de aquellos que ocasiona por sí sola la infección bronquial crónica por PA. Por otra parte, no hay estudios que analicen el efecto aditivo de la infección por Aspergillus en pacientes que ya presentan una infección bronquial crónica por PA. En este estudio, los autores tratan de establecer la prevalencia de coinfección por PA/Aspergillus en una cohorte grande de pacientes con FQ seguidos en el Reino Unido. La hipótesis de los autores es que la infección por Aspergillus por sí sola afecta negativamente a los pacientes con FQ, y se plantean además valorar el impacto clínico de la combinación de infección por Aspergillus e infección por PA.

    Para realizar el estudio se analizó la cohorte de pacientes del registro de FQ del Reino Unido incluidos desde 2016. Se analizaron 9270 pacientes, en los que se exploró el efecto de la coinfección por PA y Aspergillus. El principal parámetro que se valoró fuer la mejora de FEV1% durante el periodo de 12 meses anteriores. Otros parámetros que se valoraron de forma secundaria fueron la necesidad de antibióticos intravenosos en los 12 meses previos, el impacto en las medidas de crecimiento (peso, talla, IMC) y las complicaciones asociadas a la FQ, como ABPA, diabetes y enfermedad hepática. En la valoración del uso de antibióticos intravenosos, se tuvieron en cuenta los días totales de tratamiento (tanto hospitalario como ambulatorio). También se valoró la variable de forma categórica sobre el uso o no de antibióticos intravenosos durante el periodo de estudio.

    La infección bronquial crónica por PA se definió como la presencia de tres o mas cultivos positivos en los 12 meses previos (las muestras respiratorias se recogían por rutina cada 2-3 meses como requisito mínimo). En relación con la infección por Aspergillus, se tuvieron en cuenta aquellos cultivos positivos para A. fumigatus o A. no-fumigatus en los 12 meses previos, para evitar la variabilidad de los laboratorios. Ningún paciente negativo por Aspergillus en 2016 había sido positivo por Aspergillus en los dos años anteriores.

    Los pacientes fueron divididos en seis grupos:
    1.- PA negativo/Aspergillus negativo: 4514 pacientes (48,7 %).
    2.- PA negativo/Aspergillus positivo: 614 (6,6 %).
    3.- PA intermitente/Aspergillus negativo: 1138 (12,3 %).
    4.- PA intermitente/Aspergillus positivo: 245 pacientes (2,6 %).
    5.- PA crónica/Aspergillus negativo: 2158 (23,3 %).
    6.- PA crónica/Aspergillus positivo: 601 (6,5 %).

    Para el objetivo del estudio, se analizó el impacto de la infección por Aspergillus en cada grupo de infección por PA y se analizó también el impacto de la infección por Aspergillus en la cohorte entera.

    La edad media fue de 19,4 años (9,2-29,7), con 5078 pacientes (54,8 %) mayores de 18 años. Se objetivó la infección por Aspergillus en 1460 pacientes (15,7 %), y 846 (9,1 %) presentaban coinfección por ambos patógenos. La infección por Aspergillus aumentó con la edad, que fue 12,8 (6-23,4) años en PA negativo/Asp negativo frente a 19 (13-27) años en PA negativo/Asp positivo (p<0,001); y, en el grupo de PA intermitente/Asp negativo, de 14 (6,9-24,2) vs. 19,3 (14,3-27,1) años en PA intermitente/Asp positivo (p<0,001). No se observó esta relación con la edad en el caso de la infección bronquial crónica por PA (PAC). La presencia de Aspergillus no se relacionó con el sexo en ausencia de infección por PA, pero hubo una mayor proporción de mujeres de forma significativa en pacientes coinfectados por PA/Asp en relación con PA sola, una diferencia que se observó tanto en PA intermitente (PA intermitente/Asp negativo 46,7 % vs. PA intermitente/Asp positivo 51,4 % p<0,01) y PA crónica (PAC/Asp negativo 45,9 % vs. PAC/Asp positivo 53,4 %, p<0,001).

    En cuanto a los parámetros evolutivos de estudio, la variable primaria para estudiar en este estudio era el valor de FEV1% en los 12 meses previos. Este valor fue significativamente mas elevado en PA negativo/Asp negativo (88,9 % [74,1-99,9]) que en el resto de grupos, incluido PA negativo/Asp positivo (78,7 % [60,8-92,1] p<0,001). Esta diferencia entre PA negativo/Asp negativo y PA negativo/Asp positivo fue del 5,9 % después de ajustar por variables de confusión (p<0,001). Sin embargo, en los pacientes con PA positivo, no se observó impacto adicional en el FEV1% en relación con la infección por Aspergillus (PA intermitente/Asp negativo 82,7 % vs. PA intermitente/Asp positivo 80,6 % (NS); (PAC/Asp negativo 60,9 % vs. PAC/Asp positivo 64,6 % NS).

    En cada uno de los grupos de Pseudomonas, los pacientes con Aspergillus recibieron más días de antibióticos intravenosos que los pacientes en la misma situación de Pseudomonas pero con cultivos de Aspergillus negativos. Cuando se presentó como variable categórica, la diferencia entre PA negativo/Asp negativo y PA negativo/Asp positivo fue muy significativa (27,3 % vs. 64 % p<0,001) con el mismo patrón en el caso de coinfección con PA intermitente: PA intermitente/Asp negativo vs. PA intermitente/Asp positivo (48,7 % vs. 69,4 % p<0,01) y PAC: PAC/Asp negativo vs. PAC/Asp positivo (70,6 % vs. 76,7 % p<0,05). En aquellos con infección bronquial crónica por PA, al corregir por variables de confusión, la coinfección por Aspergillus se asoció con un incremento del 23 % en el riesgo de requerir antibióticos IV (OR: 1,23; 1,03-1,48; p<0,05). De forma global, los pacientes con coinfección tuvieron un 30 % más de probabilidad de recibir antibióticos IV en los 12 meses previos en comparación con aquellos con infección solo por PA (OR: 1,3; 1,12-1,52; p<0,01).

    Se estableció el diagnóstico de ABPA tanto en pacientes con cultivos positivos para Aspergillus en las secreciones respiratorias como en aquellos con cultivos negativos. El diagnóstico de ABPA se estableció con más frecuencia en pacientes PA negativo/Asp positivo vs. PA negativo/Asp negativo (11,4 % vs. 4 % p<0,001) y en el grupo de PA intermitente/Asp positivo vs. PA intermitente/Asp negativo (14,7 % vs. 7,1 % p<0,001). Por el contrario, no hubo diferencias significativas entre el diagnóstico de ABPA en pacientes con PA crónica Asp positivo y Asp negativo (8,3 % vs. 10,1 % NS). Se observa un patrón similar en relación con la enfermedad hepática asociada a la FQ, en la cual la presencia de infección por Aspergillus se asoció con un aumento de la enfermedad hepática en todos los casos excepto en los pacientes con PA crónica. La diabetes relacionada con FQ fue más prevalente en pacientes con PA negativo/Asp positivo vs. PA negativo/Asp negativo (22,1 % vs. 11,3 % p<0,001), pero no se objetivó mayor frecuencia en aquellos pacientes que presentaban coinfección en relación con aquellos que presentaban solamente infección por PA.

    En cuanto a las medidas de crecimiento, en los pacientes menores de 18 años, los percentiles de peso y de IMC fueron más bajos en los casos de infección por Aspergillus en todos los grupos en relación con el estado de PA, excepto en el caso de PA crónica. En el caso de pacientes con edad superior o igual a 18 años, la altura y el peso solamente fueron diferentes entre los pacientes con PA negativo/Asp negativo y los pacientes con PA crónica. El IMC fue mas bajo en el grupo PA negativo/Asp positivo que en los de PA negativo/Asp negativo, pero no en los casos en que había coinfección con PA intermitente o PA crónica.

    En este estudio de cohortes de niños y adultos con FQ, los autores confirman que la infección por Aspergillus por sí sola se asocia con indicadores de gravedad: reducción de FEV1% e IMC, aumento de las necesidades de antibióticos intravenosos y aumento de enfermedades asociadas a la FQ (CFRD, ABPA y enfermedad hepática). Como era de esperar, la infección por PA se asoció con una disminución de la función pulmonar, pero no se observó un impacto adicional de la infección por Aspergillus en el valor de FEV1% dentro del grupo de pacientes infectados por PA. Sin embargo, es la primera vez que se demuestra que la coinfección crónica de PA/Aspergillus se asocia con un requerimiento mayor de antibióticos IV en comparación con la infección crónica por PA sin coinfección.

    En mi opinión, el estudio tiene el valor de analizar los indicadores de gravedad de la infección por Aspergillus por sí sola en una cohorte de pacientes con FQ, y analizar también el impacto que puede tener la coinfección de Aspergillus y PA, si bien se trata de un estudio de cohortes retrospectivo y algunos resultados necesitan confirmarse en un estudio longitudinal prospectivo. En este estudio de cohortes de niños y adultos del Reino Unido con FQ, se observa que la infección por Aspergillus se asocia con indicadores de gravedad de la enfermedad: descenso de FEV1% e IMC, aumento del uso de antibióticos intravenosos y aumento de las enfermedades relacionadas con FQ (ABPA, diabetes y enfermedad hepática). Los autores establecen una prevalencia de coinfección de PA/Aspergillus del 9,1 % y, por primera vez, se demuestra una asociación entre la coinfección y el requerimiento de antibióticos intravenosos, en comparación con pacientes con PA intermitente o PA crónica sin coinfección. La infección por PA se asoció con una disminución de la función pulmonar, pero no se observó un impacto adicional de la infección por Aspergillus en el valor de FEV1% en los pacientes infectados por PA. Los autores también observan una incidencia de ABPA menor de la esperada en pacientes con PA crónica y coinfección por Aspergillus, lo que sugiere quizá un papel protector de la PA crónica en la patogénesis de la ABPA o una interrupción en el cultivo de hongos por la presencia de PA en las muestras de cultivo de la vía aérea. Todos estos hallazgos deberían ser corroborados en un estudio longitudinal prospectivo.

    Flume PA, Amelina E, Daines CL, Charlton B, Leadbetter J, Guasconi A, Aitken ML. Efficacy and safety of inhaled dry-powder mannitol in adults with cystic fibrosis: An international, randomized controlled study. J Cyst Fibros. 2021 Mar 11:S1569-1993(21)00046-1. doi: 10.1016/j.jcf.2021.02.011. Epub ahead of print. PMID: 33715994.

    En el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística (FQ), son fundamentales los agentes que mejoran la hidratación de las secreciones. El suero salino hipertónico se utiliza ampliamente, ya que se ha demostrado que reduce las exacerbaciones y mejora la función pulmonar. Sin embargo, la mala tolerancia y la pobre adherencia derivadas del tiempo prolongado de administración limitan su utilización. El manitol es un agente hiperosmótico y mucoactivo que hidrata la superficie de la vía aérea, cambiando de esta manera las propiedades viscoelásticas del moco, lo que mejora el aclaramiento mucociliar y facilita la expectoración. La portabilidad del dispositivo y el tiempo de administración corto (aproximadamente cinco minutos) se pueden traducir en un tratamiento más cómodo, con lo que mejora la adherencia a los mucolíticos.

    El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y seguridad del uso de manitol 400 mg al día mediante un dispositivo de polvo seco en pacientes adultos con FQ.

    Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos. En el cribaje se realizó una prueba de tolerancia al manitol, en la que los sujetos recibieron manitol inhalado desde 40 mg hasta una dosis acumulada de 400 mg. Se excluyeron aquellos que presentaron hiperrespuesta tras la inhalación. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir manitol 400 mg dos veces al día o manitol 50 mg dos veces al día mediante un dispositivo de polvo seco, durante 26 semanas. Tras la visita de aleatorización, los sujetos fueron valorados en las semanas 6, 14 y 26, cuando se determinaron los valores de FEV1, FVC y FEF 25-75 %, 12 horas después de la dosis de la medicación de estudio. Se registraron las exacerbaciones pulmonares y los episodios adversos. Los sujetos cumplimentaron una escala visual que valoró la dificultad para expectorar (0= muy difícil, 10=muy fácil), y se administró el cuestionario de calidad de vida CFQ-R, valorándose la puntuación del dominio respiratorio.

    Se incluyó a sujetos adultos (> 18 años) con un diagnóstico confirmado de FQ y con un valor de FEV1 entre el 40 y el 90 %. Se mantuvo durante el tratamiento dornasa alfa y antibióticos inhalados siempre que el tratamiento se hubiera iniciado al menos un mes antes del cribaje. Se excluyó a los pacientes que hubieran utilizado suero salino hipertónico en las dos semanas previas al cribaje, aquellos que hubieran presentado un episodio significativo de hemoptisis (>60 mL) en los tres meses previos al cribaje y aquellos que no hubieran superado la prueba de tolerancia al manitol.

    El objetivo primario del estudio fue determinar si la dosis de 400 mg de manitol fue superior al control en términos de cambio medio del valor de FEV1 respecto a la situación basal a lo largo de las 26 semanas de tratamiento. Como objetivos secundarios se valoraron el cambio en el valor de FVC, el tiempo hasta la primera exacerbación, el número de días de tratamiento antibiótico (oral, inhalado o IV) y el número de días de hospitalización por exacerbación. Se valoró también el número de exacerbaciones, la proporción de sujetos que presentaron > 1 evento, la facilidad de expectoración y los síntomas respiratorios medidos según el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R. El cambio medio del valor FEF 25-75 % a lo largo de 26 semanas de tratamiento se evaluó en un análisis post hoc. Para la valoración de la seguridad se incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Se incluyeron en el análisis global todos los datos disponibles, independientemente de la adherencia o la interrupción del tratamiento.

    El estudio fue realizado en 101 centros de 21 países. De los 486 sujetos que realizaron la prueba de tolerancia al manitol, 423 fueron aleatorizados y 373 (88,2 %) completaron el estudio, siendo similar la proporción de sujetos que completaron el estudio en los dos brazos de tratamiento. El efecto adverso más frecuente durante la prueba de tolerancia al manitol fue la tos, tal como corresponde con su mecanismo de acción. Ningún sujeto tuvo hemoptisis y ninguno fue eliminado en la prueba de manitol con la dosis inicial de 40 mg.

    En relación con el objetivo primario, el valor de FEV1 a lo largo de las 26 semanas de tratamiento, la dosis de manitol de 400 mg fue estadísticamente superior al control, con una diferencia media de 54 mL (IC95% 8-100 mL) (p=0,020). El cambio en el valor de FEV1% a las 26 semanas de tratamiento fue del 1,6 % (0,67 %-2,53 %) en el grupo tratado con 400 mg de manitol y del 0,39 % (-0,51 %-1,28 %) en el grupo control, reflejando una diferencia media absoluta significativa de 1,21 % (0,07 %-2,36 %) (p=0.037). La dosis de manitol de 400 mg dos veces al día fue estadísticamente superior al grupo control en lo que se refiere el valor de FEV1 en las semanas 6, 14 y 26. Además, en la semana 26, un porcentaje superior de pacientes del grupo tratado con 400 mg de manitol tuvo una mejoría >100 ml en relación con el grupo control. En cuanto al valor de FVC a lo largo de 26 semanas, hubo una importante mejoría en relación con el valor basal en los sujetos tratados con la dosis de 400 mg, con un empeoramiento en el grupo control. La diferencia entre ambos grupos de tratamiento fue favorable al de 400 mg de manitol, pero no alcanzó significación estadística. Pocos sujetos experimentaron una exacerbación durante el estudio, no observándose diferencias entre ambos grupos en el tiempo hasta la primera exacerbación (HR: 1,140; IC95% 0,671-1,936) (p=0,629). El número de días de utilización de antibióticos u hospitalización por exacerbación y la tasa de exacerbaciones fue similar entre ambos grupos.

    Cuando se valoró la expectoración, se observó una mejoría superior en la dosis de 400 mg de manitol, aunque sin diferencias significativas. En el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R, hubo una mejoría en relación con la situación basal en el grupo de tratamiento con 400 mg de manitol, y un empeoramiento en el grupo control, si bien la diferencia no fue significativa. En la valoración del FEF 25-75 % a lo largo de 26 semanas, hubo una mejoría en relación con la situación basal en ambos grupos de tratamiento, siendo superior de forma significativa en el grupo de tratamiento con 400 mg de manitol.

    En cuanto a la valoración de la seguridad, la proporción de episodios adversos fue similar en ambos grupos. La mayor parte de los eventos fueron leves o moderados y no relacionados con la medicación del estudio. Los efectos adversos de especial interés fueron hemoptisis, tos y broncoespasmo. Solo un sujeto del grupo de 400 mg de manitol presentó un episodio importante de hemoptisis considerado relacionado con el tratamiento, y en la valoración global pocos sujetos que recibieron manitol 400 mg presentaron un episodio de hemoptisis relacionado con el tratamiento (3,4 % vs. 5,6 %). El porcentaje de sujetos con tos fue similar entre ambos grupos, siendo también similar la proporción de pacientes que tuvieron que suspender el tratamiento por este motivo. Solo dos pacientes presentaron broncoespasmo (ambos del grupo control) y hubo un fallecimiento también del grupo control, motivado por una exacerbación. No hubo cambios relevantes en la tensión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria ni peso, y no hubo diferencias en las alteraciones observadas en la auscultación pulmonar.

    Los autores reconocen como principal limitación del estudio la baja incidencia de exacerbaciones pulmonares, lo que limita las conclusiones que pueden extraerse sobre el efecto del manitol en las agudizaciones. La utilización de una estricta definición de exacerbación pulmonar aseguró que fuera uniforme en los diferentes centros incluidos en el estudio. Por otra parte, aunque los pacientes cumplieron bien el tratamiento con manitol, no hay ninguna información de la adherencia en la vida real.

    Los autores concluyen que, en pacientes con fibrosis quística, el uso de 400 mg de manitol inhalado en polvo seco dos veces al día, asociado al resto de tratamiento recibido de forma habitual por los pacientes, mejoró de forma significativa el valor de FEV1 en comparación con el grupo control, dando lugar también a la mejoría de otros parámetros de la función pulmonar, con buena tolerancia y seguridad. Este perfil de seguridad, junto con los efectos sobre la función pulmonar (FEV1), lo convierte en una opción terapéutica para combinar con otros tratamientos para la fibrosis quística cuando se utiliza con un inhalador de polvo seco, de fácil utilización.

    En mi opinión, el estudio añade información sobre la utilización de manitol como mucolítico en pacientes con fibrosis quística, teniendo en cuenta la facilidad de administración mediante un pequeño dispositivo de polvo seco. Esto facilita y mejora la adherencia de estos pacientes, que reciben una gran cantidad de fármacos y en los que la utilización de suero salino hipertónico, a pesar de haber demostrado su utilidad como mucolítico, limita en muchas ocasiones la adherencia por el tiempo prolongado de administración. En el estudio se observa mejoría en los datos de función pulmonar, con un buen perfil de seguridad y escasos efectos secundarios. No se observa aumento de la incidencia de hemoptisis, tos ni broncoespasmo en relación con el grupo control. Considero que el manitol como tratamiento mucolítico debe plantearse asociado al resto del tratamiento que reciben los pacientes con fibrosis quística, ya que ha demostrado su utilidad en este grupo de pacientes.

    Schwarz C, Grehn C, Temming S, Holz F, Eschenhagen PN. Clinical impact of levofloxacin inhalation solution in cystic fibrosis patients in a real-world setting. J Cyst Fibros. 2021 Jun 4:S1569-1993(21)00051-5. doi: 10.1016/j.jcf.2021.03.002. Epub ahead of print. PMID: 34099405.

    Los antibióticos utilizados por vía inhalada en los pacientes con bronquiectasias e infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa son hasta el momento actual la tobramicina, la colistina y el aztreonam lisina. Recientemente, se ha incorporado también para su uso por vía inhalatoria el levofloxacino, que en los ensayos clínicos controlados ha demostrado mejoría en los valores de FEV1% de forma global y en relación con la tobramicina, con escasos efectos secundarios, entre los que destaca solamente la disgeusia. Los ensayos clínicos se realizan en pacientes muy seleccionados, estables y con escasa patología concomitante, siendo muy diferente lo que ocurre posteriormente en la vida real. Por este motivo, el objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad del uso del levofloxacino nebulizado en las condiciones habituales de la vida real en pacientes con fibrosis quística.

    Se trata de un estudio no aleatorizado, realizado en un solo centro hospitalario durante un periodo de 36 meses. Se incluyó a pacientes de edad superior a 18 años, con capacidad para realizar pruebas de función pulmonar, sin historia de trasplante de órgano sólido ni ABPA (aspergilosis broncopulmonar alérgica), que estuvieran en tratamiento con colistina, tobramicina o aztreonam nebulizado y a los que no se hubiera prescrito en ningún momento previamente levofloxacino nebulizado. En relación con los moduladores del CFTR, solamente se incluyó a aquellos pacientes que estuvieran recibiendo este tratamiento al menos 12 meses antes de iniciar el tratamiento con levofloxacino nebulizado.

    Los objetivos a analizar fueron los cambios del índice de masa corporal (IMC), el número de exacerbaciones, la función pulmonar y los cambios en los datos microbiológicos. La microbiología, el IMC y el valor de FEV1% se analizaron al mes y a los 12 meses del inicio del levofloxacino nebulizado y, en el caso de las exacerbaciones, se analizaron 12 meses antes y 12 meses después de iniciar el antibiótico nebulizado.

    Se incluyó en el estudio a 86 pacientes. El valor medio de FEV1% fue de 48,44 + 18,61, observándose en siete sujetos un valor de FEV1% < 25 %. Antes de iniciar el tratamiento con levofloxacino nebulizado, 20 pacientes estaban recibiendo tobramicina; 29, aztreonam, y 37, colistina inhalada.

    FUNCIÓN PULMONAR
    En el análisis del FEV1% se observó un incremento significativo tras cuatro semanas de tratamiento (p=0,0027) y tras 12 meses de tratamiento con levofloxacino nebulizado (p=0,0443). Cuando se analizó cada antibiótico por separado, se observaron cambios significativos tanto al mes (p=0,0213) como al año (0,0221) cuando la colistina fue sustituida por levofloxacino inhalado. Se observó también un cambio significativo al mes en el paso de tobramicina a levofloxacino inhalado (p=0,0266), no observándose diferencias en el valor del FEV1% al cabo de un año. En relación con la utilización del aztreonam nebulizado, no se observaron cambios en el FEV1% ni al mes ni un año después de iniciar el tratamiento con levofloxacino nebulizado.

    EXACERBACIONES
    Se observó una reducción significativa del número de exacerbaciones cuando al comparar un año antes del inicio del levofloxacino nebulizado con un año después (3,23 + 1,39 vs 2,71 + 1,58) (p=0,0024). Cuando se analizó la relación con el tipo de antibiótico utilizado previamente, no se observó un descenso significativo tras el cambio de colistina o aztreonam a levofloxacino, observándose sin embargo que los pacientes que cambiaron de tobramicina a levofloxacino nebulizado experimentaron un descenso muy significativo del número de exacerbaciones (3,4 + 1,35 vs. 2,10 + 1,52) (p=0,0001).

    IMC
    El IMC se mantuvo estable, no observándose diferencias ni al mes ni a los 12 meses tras el cambio de antibiótico nebulizado. Cuando se analizaron los tres antibióticos por separado, no hubo diferencias en relación con el IMC en ninguno de ellos.

    MICROBIOLOGÍA
    Se observó un ligero descenso de los aislamientos de Pseudomonas aeruginosa a las cuatro semanas y a los 12 meses de tratamiento con levofloxacino nebulizado, si bien no fue significativo. En el caso de los aislamientos de Staphylococcus aureus, el descenso a las cuatro semanas y a los 12 meses fue superior, aun sin alcanzar significación estadística. No se objetivó ningún impacto en relación con las resistencias antibióticas.

    TOLERANCIA
    El efecto adverso más destacable fue la disgeusia, que se observó en el 57 % de los pacientes tratados con levofloxacino nebulizado. En cinco casos se describió tendinitis y dolor a nivel del tendón de Aquiles. No se objetivó opresión torácica ni obstrucción bronquial en ningún paciente.

    En mi opinión, este estudio en la vida real sobre la efectividad de la utilización de levofloxacino nebulizado en pacientes con fibrosis quística tiene la importancia de haber sido realizado en pacientes de mayor gravedad que los incluidos en los ensayos clínicos, ya que todos los pacientes presentan infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa y todos ellos estaban en tratamiento previo con otros antibióticos nebulizados (colistina, tobramicina o aztreonam) antes de realizar el cambio antibiótico e iniciar el tratamiento con levofloxacino nebulizado. El estudio demuestra un incremento significativo del valor de FEV1%, con un descenso considerable del número de exacerbaciones, lo que significa que, en pacientes de esta gravedad y características, puede ser necesario utilizar menos antibióticos sistémicos, para mejorar la calidad de vida y evitar el daño pulmonar crónico. No se observaron cambios en el IMC ni en los datos microbiológicos.

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, al tratarse de un estudio observacional de la práctica clínica, en el que los pacientes no son aleatorizados y no hay un grupo de control con el que se pueda comparar. Por otra parte, los estudios de la vida real incluyen una población de estudio que puede tener alta variabilidad, y se siguen pocos criterios de inclusión y exclusión. Esto puede dar lugar a que las conclusiones que se extraen puedan ser debidas en este caso no solo al efecto del levofloxacino inhalado, que es realmente el objetivo del estudio. Por otra parte, los datos recogidos antes del inicio del tratamiento con levofloxacino nebulizado se recogieron de forma retrospectiva. Otra limitación es el reducido número de pacientes, que limita el subanálisis en función del antibiótico nebulizado utilizado como referencia, lo que no permite una interpretación específica.

    Como conclusión, este estudio observacional en la vida real sobre el uso del levofloxacino nebulizado en pacientes con fibrosis quística podría revelar un incremento significativo del FEV1% y una reducción considerable de las tasas de exacerbación, junto con una buena tolerancia. En el estudio se observó una disminución de los aislamientos de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, si bien estos cambios en los resultados microbiológicos no fueron significativos, probablemente debido al escaso número de la muestra. Los test de susceptibilidad no han demostrado impacto en términos de resistencias antibióticas en la evolución de los pacientes que estuvieron nebulizando levofloxacino durante 12 meses.

    Wadsworth LE, Belcher J, Bright-Thomas RJ. Non-invasive ventilation is associated with long-term improvements in lung function and gas exchange in cystic fibrosis adults with hypercapnic respiratory failure. J Cyst Fibros. 2021 Sep;20(5):e40-e45. doi: 10.1016/j.jcf.2021.05.011. Epub 2021 Jun 16. PMID: 34140250.

    La utilización de ventilación mecánica no invasiva (VNI) es cada vez más frecuente en pacientes con fibrosis quística (FQ) y fallo hipercápnico. Si bien durante muchos años se utilizó solamente como puente al trasplante pulmonar, en la actualidad su utilización es cada vez más frecuente en pacientes con hipercapnia nocturna, aunque su uso no está estandarizado y hay diferencias en relación a la selección de pacientes, el momento de iniciar la ventilación, los modelos de ventilador, los modos de ventilación y las presiones e interfases a utilizar. En la actualidad se indica en la hipercapnia nocturna y, según algunos autores, podría atenuar la caída de la función pulmonar.

    El objetivo de este estudio fue analizar la evolución y el impacto a largo plazo de la utilización de VNI en pacientes adultos con FQ con fallo respiratorio hipercápnico.

    Se realizó un estudio prospectivo de pacientes adultos con FQ que recibieron VNI durante un periodo de nueve años. Todos los pacientes que iniciaron tratamiento con VNI tenían hipercapnia documentada (PCO2 > 6KPa/45 mm Hg), junto con una historia clínica compatible y/o una medición de SpO2 o transcutánea de CO2 durante toda la noche. Se excluyó a los pacientes estables con un hallazgo incidental de pCO2 elevada, los pacientes que no aceptaron la VNI, aquellos con neumotórax no drenados y aquellos con fármacos que indujeran hipercapnia. Se revisó a todos los pacientes que iniciaron tratamiento con VNI después de 2007; se realizó una revisión semanal por el equipo multidisciplinar de FQ-VNI y se introdujeron los registros obtenidos en una base de datos. Esto permitió que la recogida de datos fuera prospectiva, excepto por aquellos obtenidos tres años antes de la introducción de la VNI, que fueron recogidos retrospectivamente y utilizados para analizar la tendencia antes del inicio de la VNI.

    Se recogieron datos de edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), genotipo, uso de antibióticos, FEV1, FVC, proteína C reactiva (PCR) y gases capilares arteriales, así como pH, presión parcial de O2 (pO2), presión parcial de CO2 (pCO2) y niveles de bicarbonato (HCO3-). Se recogieron los datos de la VNI en el momento de iniciar la misma, en el momento del alta y si se habían realizado cambios.

    Los pacientes fueron seguidos hasta la fecha final del estudio y se recogieron datos de su evolución clínica (trasplante pulmonar, fallecimiento o retirada de la VNI) durante el periodo de seguimiento en cada paciente. Aquellos que no toleraron la VNI en el momento inicial fueron utilizados como un grupo de comparación. Se pudieron recoger datos de todos los pacientes y ninguno se perdió en el seguimiento.

    Se incluyó a 94 pacientes adultos que recibieron tratamiento con VNI durante un periodo de nueve años. La edad al inicio de la ventilación fue de 29,9 (9,7) años y el valor de FEV1% fue de 21,5 (7,3), presentando solamente un paciente un valor de FEV1% > 40 % del teórico. En el momento de tomar la decisión de iniciar el tratamiento con VNI, todos los pacientes tenían valores de PCO2 > 6 kPa/45 mm Hg, y todos iniciaron la VNI mientras estaban hospitalizados.

    66 pacientes fueron dados de alta con VNI y continuaron con VNI en el domicilio tras iniciar el tratamiento. La mediana de utilización de la VNI fue de 738 (28-5.618) días. 19 pacientes iniciaron la VNI durante una exacerbación aguda de los cuales 12 pacientes iniciaron la VNI durante una exacerbación grave y experimentaron un deterioro rápido que los llevó al fallecimiento (1-14 días); tres lo utilizaron durante un ingreso prolongado (75-275 días) pero fallecieron antes del alta; en dos casos se suspendió la VNI antes del alta (2-4 días), y dos pacientes recibieron un trasplante bipulmonar antes del alta (8-131 días). Nueve pacientes no toleraron la VNI durante la adaptación y los datos de estos pacientes fueron utilizados para comparar con los pacientes tratados con VNI.

    85 pacientes de los 94 incluidos toleraron la VNI durante el periodo de estudio de nueve años. Al finalizar, 17 de los 85 permanecían vivos, con una edad de 30,1 (10,7) años y una mediana de duración de la VNI de 1.141 (2-3.533) días, y una mediana de uso de la VNI de 10,6 (4,2) horas. 23 de los 85 pacientes sufrieron trasplante pulmonar, siendo la edad en el trasplante de 30,8 (9) años. La mediana de duración de la VNI fue de 513 (8-5.618) días. El uso de la VNI pretrasplante fue de 16,.4 (6,5) horas. 45 de los 85 pacientes fallecieron, con una edad en el momento del fallecimiento de 34,1 (10,2) años, una duración mediana de la VNI de 260,5 (1-4.146) días y un uso de la VNI en el momento del fallecimiento de 20,7 (5,9) horas. Las interfases preferidas fueron las máscaras nasales u olivas nasales, ya que les facilitaban la expectoración, la nutrición y la comunicación.

    En el grupo que se utilizó como comparador, de los nueve pacientes incluidos, la edad media fue de 31 (7,3) años, y cuatro fallecieron en los 12 meses siguientes, siendo la mediana de tiempo hasta el fallecimiento de 191,5 (1-312) días. Un paciente fue trasplantado a los 724 días; cuatro pacientes vivían al final del periodo del estudio, incluido un paciente que comenzó tratamiento con moduladores del CFTR, que alteraron el curso de la enfermedad. De los tres pacientes restantes que estaban vivos, la mediana de supervivencia fue de 456,5 (97-508) días. No se pudo hacer un análisis estadístico por el pequeño número de la muestra, pero no se observó una tendencia a la mejoría de FEv1, FVC o IMC en este grupo. Se observó una reducción de la PCO2 en los pacientes que sobrevivieron hasta los 12 meses, aunque no persistió en la evolución posterior.

    En los 12 pacientes que tuvieron un empeoramiento rápido hasta el fallecimiento en los 14 días siguientes al inicio de la VNI, la PCR era más elevada en el momento de la adaptación que en los 82 pacientes restantes (p<0,001). El número de días de tratamiento antibiótico intravenoso que recibieron los pacientes se incrementó de forma progresiva en los tres años previos a la iniciación de la VNI; alcanzó el pico en el primer año tras iniciar la VNI y se redujo en el segundo y tercer año.

    El inicio de la VNI se asoció con una estabilización y mejoría posterior de los valores de FEV1 y FVC desde la adaptación hasta tres años de seguimiento (p<0,001). El valor medio de FEv1% ascendió desde el 21,5 % hasta el 29,4 % y la media de FVC%, del 37,9 % al 50,4 % en los tres años tras el inicio de la VNI. La VNI se asoció con un descenso de los valores de PCO2, y la media se redujo de 7,7 kPa (57,7 mm Hg) a 6,3 kPa (47,2 mm Hg) (p<0,001) con un aumento significativo del IMC, de 19,8 a 21,7 kg/m2, durante el mismo periodo de tiempo (p<0,001). Se observaron cambios tanto en la PO2 como en la PCO2 en el momento de inicio de la VNI, pero así como se mantuvo la tendencia en el descenso de la PCO2, no se observaron cambios en la tendencia de la PO2 tras el inicio de la VNI.

    En el análisis del modelo de riesgo se identificó el valor de PCR (p=0,004), el valor de PCO2 (p=0,005) y la edad (p=0,009) como predictores significativos de fallecimiento. Según los resultados del estudio, se puede esperar que el 50 % de los pacientes que inician tratamiento con VNI sobrevivan aproximadamente cinco años. Los autores concluyen que la utilización de ventilación no invasiva en pacientes con fibrosis quística se asoció con una mejoría de la función pulmonar y una disminución de la hipercapnia durante un periodo de más de tres años desde el inicio de la ventilación, y logró mejorías en la supervivencia.

    En mi opinión, este es un estudio importante, ya que es el primer estudio prospectivo que se realiza en relación con el tratamiento con VNI en pacientes con FQ grave. En la práctica clínica es frecuente que la utilización de la VNI se indique en una fase muy avanzada de la enfermedad y como puente al trasplante. Este estudio aporta alguna luz sobre la posibilidad de adelantarse en la evolución de estos pacientes y valorar el inicio de la VNI en pacientes con hipercapnia nocturna que pueden no estar en una fase tan avanzada de la enfermedad. Si bien el número de pacientes es pequeño, se realiza un seguimiento de nueve años y esto añade un valor importante al estudio. Los autores no encuentran parámetros que puedan predecir una buena respuesta a la utilización de la VNI, pero observan que el valor de PCR puede ser un indicador de mala evolución, al igual que ocurre con el valor de pCO2 y con la edad. Entre los resultados del estudio, cabe destacar el aumento de los valores de FEV1% y FVC%, el incremento del IMC y el descenso de la pCO2, siendo todos ellos parámetros que marcan la evolución de la enfermedad. Se necesitan estudios con un mayor número de pacientes que traten de establecer el momento en el que se debe iniciar el tratamiento con VNI, considerándolo no solamente un tratamiento puente al trasplante pulmonar sino también un tratamiento para la hipercapnia que pueda mejorar la supervivencia de estos pacientes, cuya evolución se ha visto modificada de forma sustancial por los nuevos tratamientos moduladores.

    Donadio MVF, Vendrusculo FM, Campos NE, Becker NA, de Almeida IS, Queiroz KCV, Leite LR, Aquino ES. The modified shuttle test as a predictor of risk for hospitalization in youths with cystic fibrosis: A two-year follow-up study: Modified shuttle test as a predictor of hospitalization. J Cyst Fibros. 2021 Jul;20(4):648-654. doi: 10.1016/j.jcf.2020.12.014. Epub 2021 Jan 7. PMID: 33422453.

    Los pacientes con fibrosis quística, a medida que avanza la enfermedad, tienen con frecuencia intolerancia al ejercicio y episodios repetidos de exacerbación. El objetivo del estudio fue valorar la asociación entre la distancia recorrida en una prueba de esfuerzo y otras variables clínicas, como variables antropométricas, colonización por Pseudomonas aeruginosa (PA) y función pulmonar, y el riesgo de hospitalización por exacerbación pulmonar.

    Se realizó un estudio de cohortes prospectivo que incluyó a pacientes con diagnóstico de fibrosis quística confirmado por un test genético, con edad superior a seis años y seguimiento rutinario en dos centros especializados en fibrosis quística. Se excluyó a pacientes que presentaban inestabilidad hemodinámica (alteraciones de la tensión arterial o de la respuesta de la frecuencia cardiaca), exacerbación pulmonar en los 30 días previos (aumento de tos y expectoración, cambios en la secreción o disminución de la función pulmonar > 10 %) o alteraciones a nivel osteoarticular o músculoesquelético que pudieran interferir con la realización de la prueba de esfuerzo.

    En todos los casos se realizaron, en el momento de ser incluidos en el estudio, pruebas de función pulmonar y un test de ejercicio. Se recogieron datos demográficos (edad y sexo), medidas antropométricas (peso, talla, índice de masa corporal) y datos genéticos, y se valoró la presencia de colonización crónica por Pseudomonas aeruginosa (PA). Se definió la colonización crónica por PA como la presencia de forma persistente de bacterias en el exudado orofaríngeo o en el cultivo de esputo durante al menos seis meses o en tres esputos consecutivos. Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de dos años desde la inclusión en el estudio. Al final del segundo año, se recogieron nuevamente los datos antropométricos y los datos de función pulmonar.

    Durante el periodo de seguimiento se registraron datos de exacerbaciones pulmonares, y más concretamente el número de días de hospitalización y el uso de antibióticos durante el estudio. Solo se tuvieron en cuenta las hospitalizaciones por exacerbaciones pulmonares. El número de días libres hasta la primera hospitalización para el tratamiento de una exacerbación pulmonar se definió como el tiempo medio entre la fecha de la inclusión del paciente en el estudio y la fecha de la primera hospitalización.

    Los parámetros de función pulmonar evaluados fueron FVC, FEV1, FEV1/FVC y el valor de FEF25-75%. Se presentaron los datos en valores absolutos y en porcentaje del valor teórico según una ecuación de referencia internacional.

    En todos los casos se realizó un test de ejercicio que se detenía cuando los pacientes estaban exhaustos y eran incapaces de continuar con la prueba, cuando no podían seguir el ritmo de forma adecuada (se realizaban dos intentos), cuando se alcanzaba el pico de distancia máxima de 1.500 m o si el paciente presentaba una saturación < 75 %. Antes de iniciar el test y al final del mismo se medía la frecuencia cardiaca, la saturación de O2, la tensión arterial y la escala de Borg modificada para disnea. La frecuencia cardiaca y la saturación de O2 se monitorizaron durante la realización del test de ejercicio. Se calculó la distancia recorrida y el consumo de oxígeno. Se correlacionaron todos estos datos con las exacerbaciones pulmonares experimentadas por estos pacientes.

    De un total de 107 pacientes diagnosticados de fibrosis quística en los dos centros que participaron en el estudio, 73 cumplían los criterios de inclusión y, por tanto, fueron incluidos en el estudio. Dos pacientes (2,7 %) fallecieron durante los dos años de seguimiento y cuatro (5,5 %) no siguieron las revisiones programadas durante ese tiempo, de forma que en total se analizaron los resultados de 67 pacientes. La edad media en el momento de la inclusión en el estudio fue de 12,4 (5,2) años, y el 65,7 % eran varones. En relación con los datos genéticos, 16 pacientes (23,9 %) eran homocigotos para la mutación ΔF508 y 39 (58,2 %) presentaban una mutación ΔF508 heterocigota.

    De los 67 pacientes, 58 precisaron algún ciclo de antibióticos durante los dos años de seguimiento y 19 precisaron hospitalización por exacerbación pulmonar durante el mismo periodo. El tiempo medio hasta la primera hospitalización fue de 232 (53-410) días. Las variables asociadas con el riesgo de la primera hospitalización fueron la colonización crónica por PA (HR: 0,32; p=0,022), el valor de FEV1% (HR: 0,95 p<0,001), el valor de FVC% (HR: 0,95 p<0,001), el valor de FEF25-75% (HR: 0,97 p<0,001) y la distancia recorrida en la prueba de esfuerzo (HR: 0,95 p=0,001). En el modelo de regresión multivariante, la única variable independiente asociada con el aumento de riesgo hasta la primera hospitalización fue la distancia recorrida en la prueba de esfuerzo (HR: 0,97 p=0,029), lo que indica que los pacientes con peor capacidad de ejercicio tenían un riesgo mayor de hospitalización durante el periodo de seguimiento. Los pacientes en los que la distancia recorrida durante el test de ejercicio fue menor del 80 % del valor teórico, tuvieron un riesgo más elevado de hospitalización durante el periodo de dos años de seguimiento (RR 3,9; IC95% 1-15,3). Se realizó un modelo separado en hombres y mujeres y, aunque no alcanzó significación estadística, los hombres con una capacidad de esfuerzo reducida presentaron un riesgo relativo de hospitalización de 4,5 (IC95% 0,7-31,9) y las mujeres, de 3,2 (IC95% 0,4-23). Cuando se relacionó el número total de días de hospitalización y el de uso de antibióticos con el porcentaje de distancia recorrida en el test de esfuerzo, los pacientes que caminaban una distancia menor del 80 % del valor teórico presentaban un aumento significativo del número de días de hospitalización (p=0,022) en comparación con aquellos sujetos que habían recorrido una distancia > 80 %. Se realizó una curva ROC para evaluar la capacidad de la distancia conseguida en el test de ejercicio para predecir la hospitalización, y el resultado de AUC fue de 0,755 (IC95% 0,627-0,884), con un valor de p<0,001.

    En mi opinión, el estudio pone de manifiesto algo objetivado en la práctica clínica, en la que observamos una mejor situación general y mejor evolución en los pacientes que realizan ejercicio físico de forma regular e intensa. Las exacerbaciones pulmonares y las hospitalizaciones relacionadas con sobreinfecciones de bronquiectasias son frecuentes en los pacientes con fibrosis quística, y se asocian con una progresión de la enfermedad y un deterioro de la función pulmonar que abocan al paciente a la necesidad de trasplante pulmonar y condicionando de forma general un aumento de la mortalidad. La realización de ejercicio físico y fisioterapia respiratoria en estos pacientes es de gran importancia, hasta el punto de que ese tratamiento no farmacológico resulta vital a la hora de evitar la progresión de la enfermedad.

    En este estudio los autores ponen de manifiesto que las exacerbaciones pulmonares y la necesidad de tratamiento antibiótico se relacionaron con las alteraciones de la función pulmonar, la infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa y la distancia recorrida en el test de ejercicio. Sin embargo, en el análisis multivariante, la única variable que se relacionó con las exacerbaciones pulmonares fue la distancia recorrida en el test de ejercicio, lo que enfatiza la necesidad de monitorizar anualmente la capacidad de ejercicio de estos pacientes (siempre que se disponga de la posibilidad de hacerlo). Además, es necesario incentivar la realización de ejercicio con el fin de disminuir el número de exacerbaciones y el deterioro progresivo al que estas conducen.

    Los autores reconocen algunas limitaciones en el estudio, tales como la alteración leve de la función pulmonar y del estado nutricional, que podrían haber interferido con la necesidad de hospitalización, si bien concluyen que existe una asociación entre la distancia recorrida en el test de ejercicio y el riesgo de hospitalización en personas jóvenes con fibrosis quística. Los pacientes con capacidad de esfuerzo reducida presentaban un riesgo 3,9 veces superior de hospitalización por exacerbación pulmonar.

    Al Shakirchi M, Sorjonen K, Klingspor L, Bergman P, Hjelte L, de Monestrol I. The Effects of Aspergillus fumigatus Colonization on Lung Function in Patients with Cystic Fibrosis. J Fungi (Basel). 2021 Nov 9;7(11):944. doi: 10.3390/jof7110944. PMID: 34829231; PMCID: PMC8618016.

    El objetivo del estudio fue valorar el impacto de la colonización por Aspergillus fumigatus sobre la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística (FQ), analizando algunos parámetros que podrían afectar a dicho impacto. Se valoró también el efecto de la erradicación del hongo sobre la función pulmonar.

    DISEÑO DEL ESTUDIO
    Se realizó un estudio retrospectivo observacional de una cohorte de pacientes con FQ de edad superior a cinco años, en seguimiento en un único centro de Estocolmo, entre los años 2000 y 2015. El diagnóstico se basó en los síntomas clínicos de FQ y dos test del sudor positivos o la detección de dos mutaciones causantes de la enfermedad. Los pacientes con trasplante pulmonar fueron excluidos después del trasplante. Se realizaron las pruebas de función pulmonar en la visita anual al departamento de Fisiología del hospital. Los datos fueron recogidos del registro sueco de FQ y de las historias clínicas.

    Se estudió el impacto de la colonización sobre la función pulmonar. Se definió la colonización como la presencia de A. fumigatus en los cultivos de esputo durante > un año, > dos años y según los criterios de Leeds. Los criterios de Leeds fueron desarrollados para definir la colonización por P. aeruginosa en pacientes con FQ, y definen la colonización crónica como la presencia de > 50 % de cultivos positivos de esputo y colonización intermitente < 50 % de cultivos positivos en los 12 últimos meses, con un mínimo de cuatro cultivos por paciente/año. En este estudio se valoró la presencia de A. fumigatus en el cultivo de esputo al menos una vez en el año.

    Para calcular el impacto de la colonización por A. fumigatus sobre la función pulmonar se valoró la caída anual del parámetro FEv1% estimado en el mismo paciente antes y después de la primera colonización por A. fumigatus. Por otra parte, dado que la alteración de la función pulmonar podría sufrir cierto grado de retraso, se determinó la función pulmonar en diferentes periodos de tiempo: a.- el mismo año de la colonización; b.- un año después de la colonización; c.- dos años después de la colonización; d.- cuando se observaba colonización por A. fumigatus dos años seguidos; e.- cuando se observaba colonización por A. fumigatus durante tres años seguidos.

    Se valoró también el impacto de la erradicación de A. fumigatus sobre la función pulmonar. Se definió la erradicación como la conversión de un cultivo micológico positivo para A. fumigatus en esputo o LBA a cultivo negativo con o sin tratamiento antifúngico, y permaneciendo negativo durante los siguientes 12 meses.
    Según el estado de erradicación en los dos años siguientes a la colonización, se identificaron cuatro grupos:
    a.- YNN: Colonización por A. fumigatus el primer año pero erradicación el segundo y tercer años.
    b.- YNY: Colonización por A. fumigatus el primer año y el tercero y erradicación el segundo.
    c.- YYN: Colonización por A. fumigatus el primero y segundo años y erradicación el tercero.
    d.- YYY: Colonización por A. fumigatus los tres años.

    RESULTADOS
    Se incluyó en el estudio a 132 pacientes, y el tiempo medio de seguimiento fue de 10,2 años. Durante el periodo de estudio se obtuvieron 3.080 cultivos de hongos (3.074 esputos y seis LBA). El número medio de cultivos de hongos positivos obtenidos por paciente fue de 2,1, si bien se vio incrementado en los cinco últimos años del periodo de estudio a 3,4. Se establecieron dos cohortes de estudio en función de la presencia o ausencia de A. fumigatus en los cultivos. El grupo colonizado por A. fumigatus (n=77; 58 % de los pacientes de la cohorte) incluyó a pacientes que presentaron A. fumigatus en el esputo o LBA en cualquier momento durante el periodo de estudio. En contraste, el grupo no colonizado (N=55; 42 % de la cohorte de estudio) incluyó únicamente a pacientes en los que nunca se objetivó un cultivo positivo para A. fumigatus durante el periodo de estudio. En general, ambos grupos compartían algunas características, como la distribución por sexo, el valor medio de edad y el valor medio de FEV1%. Sin embargo, había diferencias significativas en algunas características, y se observó que la insuficiencia pancreática, la presencia de ABPA (aspergilosis broncopulmonar alérgica), la colonización intermitente y crónica por P. aeruginosa y la presencia de C. albicans eran más frecuentes en el grupo colonizado en comparación con el grupo no colonizado.

    IMPACTO DE LA COLONIZACIÓN DE A. FUMIGATUS SOBRE LA FUNCIÓN PULMONAR

    El valor de FEV1% disminuyó un 1,8 % por año antes de la colonización y un 2,3 % por año después del primer cultivo positivo para A. fumigatus (p=0,003). Tras realizar un ajuste por edad, la diferencia en la caída de la función pulmonar seguía siendo significativa (p=0,015). No se observaron diferencias en relación con el sexo (p=0,816). El resultado fue similar incluso después de excluir a los pacientes con ABPA y a aquellos que recibieron tratamiento antifúngico, lo que teóricamente podría afectar a la función pulmonar (p=0,005).

    El impacto de la colonización por A. fumigatus (n=77) se valoró en cinco periodos de tiempo: 1.- en el año de la detección; b.- un año después de la detección; c.- dos años después de la detección; d.- si la colonización persistió durante dos años; e.- si la colonización se detectó tres años seguidos. Los resultados indican que la colonización por A. fumigatus durante dos años (n=37) o tres años (n=23) se asoció con una caída significativa del valor de FEV1%, del 4,3 % y el 7,9 %, respectivamente (p<0,01), en comparación con los valores del mismo sujeto cuando no estaba colonizado.

    Cuando se analizó el impacto de la erradicación de Aspergillus sobre la función pulmonar, valorando el estado de erradicación uno y dos años después de la colonización, se describieron cuatro situaciones diferentes. Los pacientes con FQ con cultivos positivos para A. fumigatus y que se negativizaron en los dos años siguientes (n=44) presentaron un valor de FEV1% un 9,9 % y un 14,5 % superior en comparación con los pacientes que continuaron con cultivos positivos para A. fumigatus durante dos años (n= 30) y tres años (n=59), respectivamente. De la misma manera, los pacientes que tuvieron cultivos positivos para A. fumigatus y se negativizaron al año siguiente, pero volvieron a presentar cultivo positivo al tercer año, presentaron un valor de FEV1% un 14,3 % superior que el de aquellos que continuaron con cultivos positivos durante los tres años seguidos.
    Solamente seis casos (14 %) del grupo YNN recibieron tratamiento antifúngico y, por tanto, en la gran mayoría (n=38, 86 %), la erradicación ocurrió de forma espontánea. Más aún, en el grupo YYN, 17 casos (57 %) recibieron tratamiento antifúngico, mientras que el resto presentaron erradicación espontánea para A. fumigatus en el tercer año. En cualquier caso, en el grupo YYY, 36 casos (62 %) recibieron tratamiento antifúngico; solo 12 (20 %) erradicaron A. fumigatus y 24 (41 %) continuaron con cultivos de A. fumigatus positivos, pese a recibir tratamiento el cuarto año. Tres casos (5 %) de este grupo lograron erradicar A. fumigatus espontáneamente el cuarto año. Los antifúngicos utilizados fueron posaconazol en su formulación líquida (n=35), posaconazol en tabletas (n=9), voriconazol (n=2), itraconazole (n=2) y anfotericina nebulizada (n=1). En general, los pacientes con FQ tratados con antifúngicos tenían un valor de FEv1% un 6,1 % más bajo que los pacientes que estaban colonizados por A. fumigatus y no recibieron tratamiento (p<0,05). No se documentaron mejorías significativas uno y dos años después de iniciar el tratamiento antifúngico.

    En relación con posibles parámetros que puedan moderar el efecto del aislamiento de A. fumigatus sobre la caída de la función pulmonar, se observa en este estudio que la mutación heterocigota DF508 y la colonización por Pseudomonas aeruginosa se asociaron con un efecto protector sobre la caída de la función pulmonar observada en los pacientes colonizados por A. fumigatus.

    Como limitaciones del estudio, podemos destacar que se trata de un estudio retrospectivo en el que la erradicación de A. fumigatus se valoró solamente mediante cultivos, y no con métodos moleculares que pudieran incrementar la sensibilidad. Por otra parte, a pesar del alto número de cultivos fúngicos, el número medio anual de cultivos de hongos por cada paciente fue relativamente bajo, especialmente en los no colonizados.

    En mi opinión, el estudio tiene el valor de determinar el impacto del aislamiento de A. fumigatus en las secreciones respiratorias de pacientes con FQ. Ante un aislamiento de A. fumigatus, siempre es complicado decidir si realmente es el causante de la sintomatología del paciente y de las alteraciones de la función pulmonar y, por tanto, es difícil decidir si es necesario iniciar tratamiento antifúngico y el momento de hacerlo. Los autores concluyen que la colonización por A. fumigatus en pacientes con FQ se asoció con un impacto negativo a largo plazo sobre la función pulmonar, observando que la erradicación del hongo se asoció a una mejor evolución de la función pulmonar. En cualquier caso, los autores observan una elevada proporción de erradicaciones espontáneas del hongo y, por tanto, consideran que solo habría que valorar el tratamiento en pacientes con aislamientos repetidos a lo largo del tiempo.

    Se necesitarán estudios futuros que aborden el efecto de la colonización por Aspergillus sobre la caída de la función pulmonar, definiendo de forma clara y uniforme lo que es la colonización por A. fumigatus en pacientes con FQ y utilizando métodos moleculares que puedan aumentar la sensibilidad y, por tanto, puedan permitir comparar mejor el grupo de pacientes colonizados con aquellos no colonizados por Aspergillus.

    Bush EL, Krishnan A, Chidi AP, Nolley E, Agbor-Enoh S, West NE, Tallarico E, Orens JB, Ha J, Shah PD, Ramos KJ, Segev D, Massie A, Higgins RS, Merlo CA. The effect of the cystic fibrosis care center on outcomes after lung transplantation for cystic fibrosis. J Heart Lung Transplant. 2021 Nov 25:S1053-2498(21)02610-3. doi: 10.1016/j.healun.2021.11.013.

    En los últimos años, se han producido avances muy importantes en el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística (FQ), con el consiguiente aumento de la supervivencia. Sin embargo, sigue siendo una enfermedad cuyo pronóstico va muy asociado a la enfermedad pulmonar crónica, fundamentalmente a la pérdida de función pulmonar. Por todo ello, el trasplante pulmonar sigue siendo una opción de tratamiento en pacientes bien seleccionados que presentan una enfermedad pulmonar avanzada. En EE. UU., aunque la mayor parte de los centros que realizan trasplante pulmonar están acreditados también en el manejo de los pacientes con FQ, no todos lo están y, por tanto, el objetivo de este estudio fue analizar si la supervivencia de los pacientes y la necesidad de retrasplante pulmonar variaba entre los centros con unidades acreditadas de FQ y aquellos que no las tenían.

    Para ello se analizó a aquellos pacientes con diagnóstico de FQ que recibieron por primera vez un trasplante pulmonar bilateral entre mayo de 2005 y junio de 2018. Se recogieron datos del receptor previos al trasplante (datos demográficos, clínicos, LAS [Lung Allocation Score], función pulmonar, necesidades de oxigenoterapia, índice de masa corporal -IMC-, datos hemodinámicos, test de la marcha, presencia de diabetes, valores de creatinina y capacidad de ejercicio), datos del donante (edad, diabetes, historia de tabaquismo y creatinina) y datos relacionados con el trasplante (fecha de entrada en lista de espera, mortalidad en lista de espera, tiempo de isquemia, volumen de trasplantes realizados en el centro, región donde está ubicado el centro y año de trasplante). Se valoró también si los pacientes estaban recibiendo tratamiento de inducción inmunosupresor con el antagonista competitivo de IL-2 (baxiliximab), globulinas antitimocito o anticuerpos anti-CD-25 (alemtuzumab) en el momento del trasplante, ya que la realización o no de inducción depende de los centros y, por tanto, se consideró como una característica a valorar en el estudio. Se analizaron como variables de resultado la supervivencia del injerto, las causas de mortalidad y la necesidad de retrasplante por fallo del injerto, comparando los centros acreditados con aquellos no acreditados. Se realizó también un subanálisis en aquellos centros de trasplante con unidad acreditada de FQ, pero que habían realizado menos de tres trasplantes en el año comparado con todos los pacientes trasplantados en unidades no acreditadas, independientemente del volumen.
    Se analizó a un total de 2.573 pacientes con diagnóstico de FQ que recibieron un primer trasplante pulmonar. De los 68 centros en los que se realizaron los trasplantes, 50 estaban acreditados en FQ (73,5 %), y la mayor parte de los trasplantes se realizaron en estos centros acreditados (n=2263; 87,9 %). La edad media de los pacientes trasplantados fue de 32 + 9,9 años, un 51,3 % varones y el 94,5 % de origen caucásico. Los pacientes que fueron trasplantados en centros no acreditados fueron en general más jóvenes (30,9 vs. 32,2 años; p=0,014) y más frecuentemente hispanos (6,1 % vs. 2,7 %, p=0,003). Además, era más probable que el donante tuviera un valor de creatinina elevado (23,6 % vs. 17,7 %, p=0,012). El volumen anual de trasplantes fue considerablemente más elevado en los centros acreditados (5,6 vs. 2,5 trasplantes/año, p<0,001).

    Fallecieron del total de pacientes trasplantados 911 (35,4 %), y 152 (5,9 %) fueron retrasplantados durante el periodo del estudio. La causa más frecuente de muerte fue el fallo del injerto (26,2 %), seguida de la infección (20,7 %). La supervivencia fue superior en los pacientes trasplantados en un centro acreditado, siendo la mediana de supervivencia en centros acreditados de 7,8 años, en comparación con los 4,4 años en centros no acreditados (p<0,001).

    En un modelo de análisis de regresión de Cox, el valor de IMC (HR 0,95; IC95% 0,93-0,97; p<0,01) y la edad (HT: 0,97; IC95% 0,96-0,98; p<0,01) se asociaron con una mejor supervivencia tras el trasplante. La dependencia del ventilador en el momento del trasplante (HR: 1,25; IC95% 1,06-1,48; p<0,01) y la raza afroamericana (HR: 1,85; IC95% 1,24-2,75; p<0,01) se asociaron con un aumento del riesgo de fallo del injerto tras el trasplante. Los pacientes trasplantados en un centro acreditado tuvieron una mejor supervivencia del injerto (HR: 0,65; IC95% 0,55-0,77; p<0,01) que aquellos trasplantados en un centro no acreditado.

    En el modelo multivariante, en los datos asociados al centro de trasplante se observó que haber sido trasplantados en un centro acreditado se asociaba con una disminución considerable del riesgo de fallo del injerto (HR: 0,67; IC95% 0,56-0-,82; p<0,001), después de ajustar por variables de confusión. Además, el uso de tratamiento inmunosupresor de inducción se asoció con una reducción del 13% del riesgo de fallo del injerto (HR: 0,87, IC95% 0,77-0,98; p=0,023). Cuando se analizaron las características individuales de los pacientes, la raza afroamericana del receptor (HR: 1,6; IC95% 1,06-2,43; p=0,027), la edad del donante (HR: 1,01 de incremento por cada año; IC95% 1-1,01; p=0,031) y un aumento de los valores de bilirrubina del receptor (HR: 1,09; IC95% 1,03-1,16; p=0,006) se asociaron con un incremento del riesgo de fallo del injerto. El aumento de la edad (HR: 0,97; IC95% 0,97-0,98) y el aumento del valor de FEv1% (HR: 0,99; IC95% 0,99-1; p=0,044) se asociaron con una reducción del riesgo de pérdida del injerto. Mediante una regresión de Weibull, se observó que el riesgo de muerte o retrasplante debidos a un fallo del injerto era considerablemente superior en aquellos centros no acreditados para FQ (p<0,001).

    No hubo diferencias significativas en el tiempo hasta el trasplante con una mediana de seis meses en centros acreditados y cinco meses en centros no acreditados. Tampoco hubo diferencias en la mortalidad en lista de espera. Las infecciones que requirieron tratamiento intravenoso fueron similares en los pacientes en lista de espera tanto en centros acreditados (44,4 %) como en no acreditados (49,3 %)(p=0,86).

    Un total de 379 pacientes recibieron trasplante en uno de los 23 centros acreditados con un volumen inferior a tres trasplantes anuales, mientras que 310 lo recibieron en uno de los 18 centros no acreditados con un volumen variable de trasplantes anuales. El volumen no se asoció con un riesgo de fallo del injerto tras el trasplante (HR: 0,92; IC95% 0,79-1,06; p=0,024), y el trasplante en un centro acreditado se asoció con una disminución del riesgo de fallo del injerto (HR:0,62; IC95% 0,47-0,81; p=0,001).

    Los autores consideran como posibles limitaciones la necesidad de definir lo que es un centro acreditado, puesto que al tratarse de una enfermedad multisistémica puede haber expertos en determinadas áreas, pero puede no haberlos en todos los campos que abarca la enfermedad, y puede haber variaciones entre los diferentes centros incluidos. En cualquier caso, para conseguir la acreditación hay que cumplir unos estándares y, además, se monitoriza el seguimiento de los mismos. Futuros estudios deberían ir encaminados a valorar qué estándares son los que conducen a una mejor evolución del trasplante, para ser aplicados en todos los centros. También se podría valorar la coordinación de cuidados entre centros acreditados y no acreditados. El estudio no tiene en cuenta disparidades en relación con el acceso a los diferentes centros y, por tanto, tampoco tiene en cuenta variables socioeconómicas que pueden influir en la evolución. Por último, pueden no haberse recogido de forma correcta todos los datos que pudieran influir en el pronóstico, aunque ese aspecto se ha intentado minimizar.

    En mi opinión, el estudio pone en valor la necesidad de que los pacientes con fibrosis quística reciban un tratamiento especializado en unidades multidisciplinares de FQ. No solamente debe tenerse esto en cuenta en el periodo pretrasplante, sino que también debe valorarse la necesidad de un grupo especializado en el manejo de estos enfermos, para realizar el seguimiento postrasplante en estas unidades especializadas. Esto, tal como demuestran en el estudio, redundará en una mejoría en la supervivencia del injerto y en una menor necesidad de retrasplante.

    En conclusión, los trasplantes pulmonares que se realizaron en centros acreditados tuvieron una mejor evolución y se redujo considerablemente la posibilidad de muerte y retrasplante, independientemente del volumen de trasplantes realizados en el centro y después de ajustar por factores del huésped, del donante y del centro donde se realizó el procedimiento. Esto puede ser debido al valor que añade el experto en FQ en los cuidados a largo plazo de estos pacientes, si bien existen oportunidades de mejora en el cuidado de estos pacientes con el fin de promover la calidad en todos los centros trasplantadores.

    Grehn C, Dittrich AM, Wosniok J, Holz F, Hafkemeyer S, Naehrlich L, Schwarz C; Registry working group of the German CF Registry. Risk factors for cystic fibrosis arthropathy: Data from the German cystic fibrosis registry. J Cyst Fibros. 2021 Nov; 20(6):e87-e92. doi: 10.1016/j.jcf.2021.05.003. Epub 2021 May 24. PMID: 34034985.

    La supervivencia de los pacientes con fibrosis quística (FQ) se ha ido incrementando de forma progresiva, lo que ha puesto de manifiesto la presencia de comorbilidades como la artropatía o la osteoporosis. No existe una definición precisa de artropatía asociada a FQ, si bien se considera esta posibilidad cuando se cumplen algunos criterios, como artropatía con rasgos clínicos de inflamación articular sin sepsis articular, ausencia de periostitis en la radiografía y ausencia de otras causas de artritis después de la evaluación. La prevalencia es variable, entre el 2,6 % y el 29 % siendo la causa más común de dolor articular en pacientes con FQ. No está claro el mecanismo fisiopatológico y, por tanto, tampoco existe un tratamiento específico.

    Los datos del registro americano analizan de forma combinada la artritis y la artropatía, con una prevalencia del 3,4 %. El registro del Reino Unido aporta datos de prevalencia del 3,3 % de artropatía y el 1,2 % de artritis. En general, en los diferentes análisis, la edad de comienzo oscila entre los 13 y los 20 años, y se han identificado factores de riesgo potenciales como el incremento de la edad, el sexo femenino, el nivel de IgG sérica, el número de exacerbaciones pulmonares y la colonización por Aspergillus fumigatus. Sin embargo, no existen estudios de cohortes multicéntricas que puedan aportar datos para un mejor conocimiento de esta entidad.

    El objetivo de este estudio fue analizar la epidemiología y los factores de riesgo potenciales de artropatía en un registro de pacientes con FQ.

    DATOS DEL REGISTRO

    Se analizó el registro alemán de FQ, incluidos todos aquellos pacientes que tenían datos registrados entre enero de 2016 y diciembre de 2017. Se excluyó a los pacientes con historia de trasplante (de cualquier órgano) o que no tuvieran registrados datos en relación con complicaciones como la artropatía.

    Al igual que en otros registros, en este se combinaron los términos de artropatía y artritis en la documentación. La presencia de artropatía se documentó al menos una vez al año, habiendo realizado el diagnóstico de forma individual en cada centro, de acuerdo con el criterio del facultativo que atendía al paciente (no se basaron en ningún cuestionario ni en ningún screening de rutina). Los pacientes fueron divididos en dos grupos: un grupo con artropatía, que incluyó a aquellos pacientes con artropatía documentada al menos una vez entre 2016 y 2017, y el grupo de control, en el que se incluyó a pacientes que no tenían artropatía documentada durante el periodo de observación.

    Se analizó en total a 6.069 pacientes con diagnóstico confirmado de FQ y edad entre 0 y 78 años. Se observó artropatía en 299 pacientes (4,9 %), con mayor frecuencia del sexo femenino. Estos pacientes con artropatía mostraron también varios indicadores de enfermedad más grave en relación con la función pulmonar, exacerbaciones, antropometría, carga de medicación, comorbilidades e infección bronquial crónica por bacterias y hongos. Se establecieron dos grupos de edad (< 18 años y >18 años) y se observó que en los pacientes con edad < 18 años, la artropatía se documentó con menos frecuencia (0,7 %), siendo la edad media de 14 años (8-17). En los pacientes adultos (> 18 años) con FQ, independientemente del estado de infección por Pseudomonas aeruginosa, se objetivó artropatía en 279 pacientes (8,4 %). La prevalencia de esta comorbilidad se incrementó con la edad (18-29 años, 5,7 %; 30-39 años, 11 %; > 40 años, 12,5 %). De forma global, la prevalencia fue significativamente más alta en pacientes adultos que en pacientes < 18 años (p<0,0001). Asimismo, fue significativamente más elevada en adultos crónicamente infectados por PA que en adultos sin infección bronquial crónica por PA (11,7 % vs. 4,8 %; p<0,0001).

    Para la identificación de factores de riesgo potenciales, se utilizó un análisis de regresión logística incluyendo variables que mostraron diferencias significativas en el análisis univariante en pacientes adultos. Debido al pequeño tamaño de la cohorte de pacientes con artropatía < 18 años, el análisis de regresión se realizó solamente en pacientes adultos con FQ. Se hicieron dos análisis por separado: 1.- todos los adultos con FQ; 2.- pacientes adultos sin infección por PA.

    En el grupo global de pacientes adultos con FQ, la artropatía se asoció de forma significativa con la edad (OR: 1,04; IC95% 1,02-1,05; p<0,0001), sexo femenino (OR: 2,10; IC95% 1,52-2,9; p<0,0001), número de hospitalizaciones (OR: 1,24; IC95% 1,12-1,36; p<0,0001), infección bronquial crónica por PA (OR: 1,83; IC95% 1,28-2,61; p=0,0009) y comorbilidades, como diabetes asociada a FQ (OR: 1,69; IC95% 1,23-2,33; P=0,0013), insuficiencia pancreática (OR: 2,39; IC95% 1,28-4,46; p=0,006) y presencia de sinusitis/poliposis nasal (OR: 1,91; IC95% 1,39-2,62); p<0,0001. Para examinar si el riesgo potencial de artropatía variaba de forma independiente con la infección bronquial crónica por PA, se repitió el análisis de regresión logística en pacientes > 18 años sin infección bronquial crónica por PA. En compración con adultos con infección bronquial crónica por PA, los pacientes sin infección bronquial crónica por PA eran considerablemente más jóvenes (edad p<0,0001), tenían mejor función pulmonar (FEV1% p<0,0001), mejor estado nutricional (IMC p<0,0001) y menos complicaciones como ABPA (p<0,0001), diabetes p<0,0001), insuficiencia pancreática (p<0,0001, osteoporosis (p<0,0001) y osteopenia (p<0,0001). Recibían también con menor frecuencia tratamiento antibiótico (oral, inhalado o a largo plazo) (p<0,0001), esteroides (p<0,0001), tratamiento antifúngico (p<0,0001), tenían menos hospitalizaciones relacionadas con FQ (p<0,0001) y menos exacerbaciones tratadas con antibióticos (p<0,001).

    Cuando se analizó la presencia de artropatía en esta cohorte de pacientes adultos que no tenían infección bronquial crónica por PA, la artropatía siguió estando significativamente asociada con la edad (OR: 1,04; IC95% 1,01-1,06; p=0,0038), sexo femenino (OR: 1.92; IC: 1.04-3.56; p=0.0373), insuficiencia pancreática (OR: 3,09; IC95% 1,15-8,33; p=0,0258) y sinusitis/poliposis nasal (OR: 2.7; IC95% 1,47-4,96; p=0,0013). El tratamiento antifúngico fue un factor de riesgo potencial solo en pacientes no infectados crónicamente por PA, y la diabetes asociada a FQ fue un factor de riesgo de artropatía en el grupo global, incluidos PA positivos y PA negativos.

    Como limitaciones, los autores reconocen que los datos se han recogido de un registro en el que los pacientes son vistos en diferentes centros y puede haber variaciones en la valoración y en los tratamientos recibidos. Por otra parte, puede haber solapamiento en estos pacientes con otro tipo de artropatías no inflamatorias que no han sido identificadas, ya que no hay un consenso claro sobre este diagnóstico ni tampoco existe un cuestionario específico que pueda ayudar en la homogeneidad del mismo. Además, algunos casos de artropatía asociada a la FQ pueden no haberse diagnosticado si no se ha realizado una historia clínica encaminada a conocer este diagnóstico. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en el registro es muy elevado y esto puede permitir sacar algunas conclusiones.

    Los autores concluyen que la artropatía asociada a la FQ es frecuente con una prevalencia del 8,4 % en adultos y el 0,7 % en < 18 años, y es una comorbilidad clínicamente relevante fundamentalmente en adultos con FQ, siendo más frecuente en pacientes con infección bronquial crónica por PA, aunque también se observó su asociación con otros indicadores de gravedad de la enfermedad, independientemente del estado de infección por PA.

    En mi opinión, el estudio tiene la importancia de llamar la atención sobre una comorbilidad sobre la que, en ocasiones, no se realiza una historia clínica dirigida al diagnóstico de la misma. Los pacientes con fibrosis quística presentan infecciones bacterianas frecuentes que dan lugar a una inflamación persistente y una disregulación del sistema inmune, que puede conducir a un aumento en la inflamación de las articulaciones. Conocer los factores asociados puede ser importante para iniciar estrategias de prevención. En este estudio, la artropatía se ha asociado con algunos factores no modificables, como la edad y el sexo femenino, pero también se ha observado una mayor frecuencia en pacientes con infección bronquial crónica y con un aumento en el número de hospitalizaciones, que son algunos de los factores que pueden modificarse a lo largo de la evolución de la enfermedad.

    Nowak JK, Wykrętowicz A, Mądry E, Krauze T, Drzymała-Czyż S, Krzyżanowska-Jankowska P, Sobkowiak P, Schneider A, Goździk-Spychalska J, Kurek S, Kononets V, Kashirskaya N, Lisowska A, Walkowiak J. Preclinical atherosclerosis in cystic fibrosis: Two distinct presentations are related to pancreatic status. J Cyst Fibros. 2022 Jan;21(1):26-33. doi: 10.1016/j.jcf.2021.06.010. Epub 2021 Jul 10. PMID: 34253491.

    El aumento de la supervivencia de los pacientes con fibrosis quística (FQ) ha tenido un impacto sobre la salud cardiovascular, debido a factores como la presencia de inflamación crónica, diabetes, deficiencias nutricionales específicas y dietas grasas, habiéndose observado una relación directa entre la deficiencia de proteína CFTR y anomalías de la contractilidad cardíaca.

    En este estudio, los autores hipotetizan que se puede detectar de forma preclínica la presencia de arterioesclerosis en los pacientes con FQ, por un incremento de la rigidez arterial y un aumento del grosor de la pared vascular, y estos dos marcadores se pueden asociar con parámetros clínicos relevantes.

    Para realizar el estudio se seleccionó a voluntarios sanos en un hospital universitario de Poznan (Polonia) entre 2013 y 2016. Se incluyó asimismo a pacientes diagnosticados de FQ con edad entre 18 y 35 años, excluyendo tanto en los casos como en los controles a aquellos pacientes con historia familiar de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o episodios precoces de enfermedad coronaria u otra enfermedad cardiovascular (< 65 años en mujeres y < 55 años en varones). Los genotipos CFTR fueron categorizados como graves (tipo I, II o III homocigotos o con componente heterocigoto) y otros. Se obtuvieron datos actualizados del valor de FEV1%, se analizaron medidas antropométricas, análisis de bioimpedancia y situación de insuficiencia o suficiencia pancreática mediante la determinación de elastasa fecal. El diagnóstico de diabetes fue establecido por endocrinólogos expertos y, para el diagnóstico de enfermedad hepática asociada a la FQ, se utilizaron criterios de alta sensibilidad. Se valoraron los cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa (PA) (crónica o intermitente) y se analizaron datos de laboratorio como PCR, pruebas hepáticas, albúmina, lípidos y medición de ácido linoleico. Se valoró mediante ELISA la apolipoproteína E, la lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL), la selectina-P soluble y la molécula de adhesión endotelial vascular VCAM-1.

    Para el análisis de la rigidez arterial, los pacientes se mantuvieron en reposo en decúbito supino antes de realizar las mediciones vasculares. Se tomó la tensión arterial tres veces mediante un esfingomanómetro oscilométrico validado. Se realizó un análisis de la onda de presión y del volumen del pulso a nivel de la arteria radial a la altura de la muñeca. De esta manera, el índice de aumento periférico se obtuvo a partir de diez ondas subsiguientes promediadas automáticamente, midiendo este índice de forma indirecta la reflexión de las ondas. El volumen del pulso se determinó mediante un fotopletismógrafo y, mediante una ecuación, se calculó la rigidez arterial.

    Para la medición del engrosamiento del complejo íntima-media vascular, se realizó una sonografía arterial carotídea en la línea anterolateral y posterolateral de la parte distal de la arteria carótida común.

    Se incluyó a 55 pacientes con FQ y 51 controles sanos, la mayoría adultos jóvenes. La mayor parte de los pacientes con FQ presentaron insuficiencia pancreática, casi la mitad tenían genotipos que predisponían a una enfermedad grave, un 25 % estaba diagnosticado de diabetes y un 12,5 % presentaban cirrosis hepática. En comparación con los controles, los pacientes con FQ presentaban peor estado nutricional, menor peso, menor masa libre de grasa, niveles más bajos de colesterol total y ácido linoleico y niveles más altos de PCR, triglicéridos y VCAM-1. Los valores de apolipoproteína E, P-selectina soluble y ox-LDL no mostraron diferencias entre ambos grupos. Los pacientes con FQ incluidos en el estudio eran de curso grave, lo que se refleja en un valor medio de FEV1% del 62 %, IMC de 20,3 Kg/m2 y una tasa elevada de colonización por PA (65 %). Los valores de TA sistólica y diastólica fueron similares en casos y controles.

    En la valoración de la arterioesclerosis preclínica, se observó que la rigidez arterial fue superior en los casos de FQ que en los de control (p=0,0011). Esta diferencia se relacionó con la presencia de insuficiencia pancreática (p<0,000), al no observarse este efecto en los participantes con suficiencia pancreática (p=0,9636). En el grupo de pacientes con FQ, la rigidez arterial fue mayor en pacientes con insuficiencia pancreática que en los suficientes pancreáticos (p=0,0232).

    En la segunda medición utilizada para valorar la arterioesclerosis, el valor de la combinación intima-media, se observó que en los pacientes con insuficiencia pancreática no difería este valor respecto a los controles (p=0,8742), pero estaba aumentado en los pacientes con suficiencia pancreática en relación con dichos controles (p=0,0011). Dentro del grupo de pacientes con FQ, el engrosamiento de la íntima-media fue mayor en suficientes pancreáticos que en insuficientes pancreáticos (p=0,00025). De esta manera, los autores consideran que la arterioesclerosis preclínica en pacientes con FQ se manifiesta como rigidez arterial en insuficientes pancreáticos y como engrosamiento de la pared arterial en los pacientes suficientes pancreáticos.

    Cuando se analizó de forma pormenorizada el aumento de la rigidez arterial en el grupo de pacientes con FQ, se observó una correlación entre la rigidez arterial y la edad (rho: 0,43; p=0,0016) y el valor de PCR (rho: 0,39; p= 0,0042), no objetivándose relación con el sexo. Se observó también que la rigidez aumentaba a medida que el FEV1% era más bajo (rh0: -0,46; p=0,0006). De forma sorprendente, se observó una asociación negativa entre la rigidez arterial y el valor de ox-LDL/LDL ratio (rho: -0,32; p=0,0187). Entre los pacientes con insuficiencia pancreática, la rigidez no se relacionó con la presencia o ausencia de diabetes (p=0,9884). En los controles, la rigidez se correlacionó de forma moderada con la masa libre de grasa (rho: 0,35; p=0,0133) y con el valor de VCAM-1 (0,29; p=0,0494), siendo mayor en los controles en hombres que en mujeres (p=0,0053).

    Cuando se analizó de forma pormenorizada el engrosamiento del complejo íntima-media en los pacientes con FQ, se observó correlación con diferentes factores. Aumentó con la edad, también con un buen estado nutricional medido por el IMC, el colesterol total y el valor de LDL. Se observó una correlación débil con el valor de la apolipoproteína E. La relación ox-LDL/LDL se asoció fuertemente de forma negativa con el engrosamiento de la íntima-media.
    En relación con los controles, aquellos con mayor engrosamiento íntima-media tenían una mayor masa libre de grasa (rho: 0,4450; p=0,0019) y mayor edad (rho: 0,3027; p=0,0365). El sexo no se relacionó con este engrosamiento en ninguno de los grupos (casos y controles).

    No se observó correlación entre el engrosamiento íntima-media y la rigidez arterial ni en pacientes con FQ ni en controles, no observándose tampoco correlación cuando todos los participantes fueron analizados en conjunto.

    Se realizó finalmente un análisis de regresión logística y se observó que las siguientes variables se relacionaron de forma independiente con la rigidez arterial en pacientes con FQ: edad (p<0,0000), insuficiencia pancreática (p=0,0001), ausencia de cirrosis hepática (p=0,0172) y colonización por Pseudomonas aeruginosa (p=0,0291).

    En relación con el engrosamiento de la pared vascular (combinación íntima-media) el único factor predictor independiente asociado con dicho engrosamiento fue el estado pancreático.

    Los autores reconocen como limitación del estudio su carácter observacional y los criterios utilizados, al haberse realizado además el estudio en un único centro en el que no se utilizaron fármacos correctores ni potenciadores. Sin embargo, los autores consideran que los resultados pueden ser generalizados a otras muchas poblaciones de pacientes con FQ, dados los avances conseguidos en Polonia en los pacientes con FQ en las dos últimas décadas y la existencia de programas de screening neonatal. Consideran, por otra parte, como fortaleza que es el estudio más importante de este tipo que se ha realizado con medición del engrosamiento de las capas íntima y media arteriales, que explora además varios indicadores bioquímicos apropiados en el contexto de la valoración preclínica de la arterioesclerosis en pacientes con fibrosis quística.

    Los autores concluyen que pueden considerarse dos formas de arterioesclerosis en pacientes con fibrosis quística. Por un lado, los pacientes con insuficiencia pancreática presentan riesgo de desarrollar rigidez arterial, que se relaciona con la presencia de inflamación crónica y enfermedad más grave. Por el contrario, los pacientes con suficiencia pancreática presentan un mayor engrosamiento de la pared arterial de la carótida. Este último hallazgo, aunque debe validarse, puede conducir a recomendaciones relevantes en el futuro, con el fin de promover hábitos saludables en los pacientes con fibrosis quística con suficiencia pancreática.

    En mi opinión, el estudio tiene el interés de abordar la salud cardiovascular de los pacientes con fibrosis quística. En general, es un tema con el que estamos poco familiarizados en las unidades de fibrosis quística pero, en la actualidad y en un futuro próximo, el incremento de la supervivencia en este grupo de población nos hará enfrentarnos a diferentes patologías que estos pacientes no presentaban previamente por su escasa supervivencia. Entre ellas, puede estar el desarrollo de arterioesclerosis y complicaciones cardiovasculares y, por tanto, deberemos anticiparnos estableciendo un diagnóstico preclínico y será necesario realizar labores de prevención, incluidas recomendaciones dietéticas, para evitar el impacto sobre la salud cardiovascular.

    Hughes DA, Archangelidi O, Coates M, Armstrong-James D, Elborn SJ, Carr SB, Davies JC. Clinical characteristics of Pseudomonas and Aspergillus co-infected cystic fibrosis patients: A UK registry study. J Cyst Fibros. 2022 Jan;21(1):129-135. doi: 10.1016/j.jcf.2021.04.007. Epub 2021 May 3. PMID: 33958279.

    En los pacientes con fibrosis quística (FQ) se han realizado muchos estudios que analizan el impacto de la infección por Pseudomonas aeruginosa (PA) y Aspergillus (Asp) de forma aislada, pero se conoce poco sobre el efecto de la coinfección de ambos patógenos. La mayoría de los estudios en relación con esta coinfección se han realizado in vitro, describiéndose en la mayor parte de los casos un efecto inhibitorio entre ambas, y siendo PA probablemente el patógeno dominante. Desde la perspectiva clínica se ha descrito en algún estudio un impacto negativo de la coinfección de ambos patógenos en los pacientes con FQ, con un descenso en el valor de FEV1 % y un incremento de exacerbaciones frente a los pacientes no infectados. En relación con pacientes infectados por PA, en estos estudios se observó que la evolución de los pacientes coinfectados era comparable a la evolución de los pacientes con PA aislada, no pudiéndose diferenciar entre PA intermitente y PA crónica por el pequeño tamaño de la muestra.

    En este estudio, los autores se plantean analizar la prevalencia de coinfección PA/Asp en una gran cohorte de pacientes y describir asociaciones clínicas. La hipótesis del estudio es que la infección por Aspergillus por sí sola afecta de forma negativa a las vías aéreas de los pacientes con FQ y, secundariamente, existe un efecto aditivo cuando se asocia la infección por Aspergillus en combinación con infección bronquial crónica por PA.

    Con estos objetivos se llevó a cabo un estudio de cohortes retrospectivo, utilizando para ello los datos del registro de FQ del Reino Unido recogidos en el año 2016. Se incluyó en el estudio a 9.270 pacientes, una vez excluidos aquellos registros que no estaban totalmente anonimizados y también los pacientes con antecedente de trasplante pulmonar.

    El objetivo primario fue valorar el mejor FEV1 % durante un periodo de 12 meses, y los objetivos secundarios fueron valorar la necesidad de antibióticos intravenosos durante el periodo de 12 meses previos, analizar los parámetros de crecimiento (altura, peso, IMC) y algunas complicaciones de la enfermedad, como ABPA, diabetes relacionada con FQ y enfermedad hepática relacionada con FQ. La necesidad de antibióticos intravenosos se analizó de forma cuantitativa, valorando el total de días en que el paciente necesitó antibióticos intravenosos (tanto en el hospital como a nivel de domicilio) y como variable categórica la necesidad o no de antibióticos intravenosos durante el periodo de estudio de 12 meses.

    El estado de infección se recogió con una serie de categorías que reflejaban los cultivos positivos en los 12 últimos meses, definiendo la infección bronquial crónica por PA como la presencia de tres o más cultivos positivos durante el periodo de un año de estudio. Cada centro categorizó a sus pacientes en el momento de introducir los datos. La práctica habitual para la recogida de muestras microbiológicas consistía en tomar una muestra cada 2-3 meses como dato mínimo requerido para la inclusión en el registro.

    Para el objetivo del estudio, se consideró positivos por Aspergillus a aquellos pacientes con cultivo positivo para especie fumigatus o no fumigatus en los 12 meses previos. Se realizó un análisis adicional del estado de Aspergillus consultando los datos de infección en los dos años previos, de forma que ningún paciente de los considerados negativos por Aspergillus en 2016 habían sido positivos por Aspergillus en el periodo previo, dando fiabilidad a los datos. Se establecieron seis grupos según el estado de infección: 1. PA -/Asp- (ninguna infección); 2. PA-/Asp+ (Asp sin PA); 3. PAi/Asp- (PA intermitente sin Asp); 4. PAi/Asp+ (PA intermitente con Asp); 5. PAc/Asp- (PA crónica sin Asp); 6. PAc/Asp+ (PA crónica con Asp). Para el objetivo del estudio, se analizó el impacto del estado de Aspergillus en cada subgrupo de PA y en el grupo global. Dado que en 2016 el uso de moduladores de CFTR era muy limitado en esta población, no se incluyó esta variable en el análisis.

    De los 9.270 pacientes incluidos en el estudio, 4.514 (48,7 %) estaban en el grupo PA-/Asp-. En relación con los aislamientos de PA, 4.142 (44,7 %) tenían aislamientos de PA, el 33,4 % de los cuales se definieron como PAi, y el 66,6 % como PAc. En relación con los aislamientos de Aspergillus, 1.460 (15,7 %) tenían aislamientos de Aspergillus, 1162 de los cuales (79,5 %) presentaban aislamiento de A. fumigatus solamente, 246 (16,8 %) únicamente con especies no fumigatus y 54 (3,7 %) con ambos tipos de especies. Presentaban coinfección PA/Asp 846 pacientes (9,1 %), 245 de los cuales (29 %) tenían PAi y 601 (71 %), PAc.

    La mediana de edad global del grupo fue de 19,4 años (9,2-29,7), siendo la edad superior a 18 años en el 54,8 % de los pacientes. La presencia de Aspergillus se asoció con la edad en pacientes negativos por PA (p<0,0001) y en el grupo de PA intermitente (p<0,0001), no observándose asociación con la edad en el grupo de pacientes con PA crónica. Se observó un patrón similar en relación con la mutación DF508 en homocigosis con diferencias en negativo por PA (p<0,0001) y PA intermitente (p<0,05), pero no en PA crónica (NS). La presencia de Aspergillus no se relacionó con el sexo en ausencia de infección por PA, pero se observó que una mayor proporción de mujeres estaban coinfectadas con PA/Asp de forma significativa frente a PA sola, una diferencia que se observó tanto en el caso de PA intermitente (p<0,01) como en el grupo de PA crónica (p<0,0001).

    Se observó una asociación significativa entre la presencia de cultivos positivos para Aspergillus y el uso de corticoides inhalados en todos los pacientes excepto en aquellos con PA crónica: PA-/Asp+ vs PA-/Asp- (p<0,0001), PAi/Asp+ vs PAi/Asp- (p<0,01), PAc/Asp+ vs PAc/Asp- (NS). El patrón también fue similar en relación con el uso de antifúngicos orales.

    En relación con los datos de evolución clínica, el valor de FEV1 % fue significativamente más elevado en el grupo de PA-/Asp- (88,9 % [74,1-99,9]) que en el resto de grupos, incluido PA-/Asp+ (78,7 % [60,8-92,1] p<0,0001). Esta diferencia en el valor del FEV1 % entre PA-/Asp- y PA-/Asp+ fue del 5,9 % una vez analizadas las variables de confusión (p<0,0001). Sin embargo, en los grupos con PA+ no hubo un impacto adicional en el valor de FEV1 % en relación con la infección por Aspergillus (PAi/Asp- 82,7 % vs. PAi/Asp+ 80,6 %, ns; PAc/Asp- 60,9 % vs. PAc/Asp+ 64,6 % ns).

    En cada uno de los tres grupos de PA, los pacientes con Aspergillus recibieron más días de antibióticos intravenosos que los correspondientes grupos con cultivo negativo para Aspergillus: PA-/Asp- vs. PA-/Asp+ (p<0,0001); PAi/Asp- vs. PAi/Asp+ (p<0,0001); PAc/Asp- vs PAc/Asp+ (p<0,01). Cuando se valoró como variable categórica, la diferencia entre PA-/Asp- y PA-/Asp+ fue muy significativa (27,3 % vs. 64 % p<0,0001), observándose el mismo patrón en los sujetos coinfectados: PAi/Asp- vs. PAi/Asp+ (48,7 % vs. 69,4 % p<0,01), PAc/Asp- vs. PAc/Asp+ (70,6 % vs. 76,7 % p<0,05). En aquellos pacientes con PAc, cuando se ajustó por variables de confusión, la coinfección con Asp se asoció con un incremento del 23 % en el riesgo de requerir tratamiento antibiótico IV (OR: 1,23 [1,03-1,48]). De forma global, era un 30 % más probable que los pacientes con coinfección recibieran tratamiento antibiótico intravenoso en los 12 últimos meses, en comparación con aquellos infectados solamente por PA (OR: 1,3 [1,12-1,52] p<0,01).

    En relación con las complicaciones, se observó ABPA tanto en presencia como en ausencia de cultivos documentados positivos para Aspergillus. La presencia de ABPA fue más frecuente en PA-/Asp+ vs. PA-/Asp- (11,4 % vs. 4 % p<0,0001) y en PAi/Asp+ vs. PAi/Asp- (14,7 % vs. 7,1 % p<0,001). Por el contrario, no se apreció una diferencia significativa entre el diagnóstico de ABPA en PAc con y sin Asp (8,3 % vs. 10,1 % NS). Se observó un patrón similar en relación con la presencia de enfermedad hepática relacionada con FQ, donde la presencia de infección por Aspergillus se asoció con un incremento de la enfermedad hepática en todos los grupos excepto en aquellos con PAc. La diabetes relacionada con FQ fue más prevalente en el grupo PA-/Asp+ que en el PA-/Asp- (22,2 % vs. 11,3 % p<0,001), pero no se observó con mayor frecuencia en los grupos con coinfección que en los pacientes con PA sola.

    Finalmente, en relación con los parámetros de crecimiento, en los pacientes menores de 18 años, los percentiles de peso fueron significativamente más bajos en los casos de coinfección PA/Asp en todos los grupos excepto en el caso de PAc: PA-/Asp- vs. PA-/Asp+ (P<0,01); PAi/Asp- vs. PAi/Asp+ (p<0,05); Pac/Asp- vs. Pac/Asp+ (NS). El patrón fue similar cuando se valoró el IMC. En los pacientes de edad igual o superior a 18 años, solo encontramos una diferencia significativa en el peso y la altura entre el grupo PA-/Asp- y el PAc. En estos pacientes, el IMC fue más bajo en los pacientes con PA-/Asp+ que con PA-/Asp-, pero no se observaron diferencias significativas en los casos de coinfección por PA.

    En resumen, la prevalencia de infección por Aspergillus en este estudio fue del 15,7 %, y la prevalencia de coinfección de PA/Asp fue del 9,1 % (6,5 % en PAc). Los autores confirman que la infección por Aspergillus por sí sola se asoció con varios indicadores de aumento de gravedad: reducción del valor de FEV1 %, reducción del IMC, aumento de los requerimientos de antibióticos IV y aumento de comorbilidades (diabetes asociada a FQ, ABPA y enfermedad hepática). Como era de esperar, la presencia de PA se asoció con un descenso de la función pulmonar, pero no se observó un impacto negativo del valor de FEV1 % en el grupo de pacientes coinfectados por PA, observándose sin embargo un aumento de los requerimientos de antibióticos IV en relación con aquellos pacientes que presentaban solamente aislamientos de PA, lo que se traduce en un mayor número de exacerbaciones graves en los pacientes coinfectados. Se observa una frecuencia de diagnóstico de ABPA menor de la prevista en pacientes con PA crónica y coinfección por Aspergillus, sugiriendo quizá el papel protector de la PAc en la patogénesis. Esto deberá ser corroborado en estudios prospectivos longitudinales.

    Como limitaciones del estudio, los autores consideran que, al tratarse de datos de un registro, se puede explorar solamente la asociación entre infección y evolución clínica, pero no se puede establecer la causa. También hay que tener en cuenta que, al tratarse de un estudio multicéntrico en el que participan varios centros, quizá la metodología utilizada en cada centro para la detección de hongos puede ser diferente y puede generar cierta variabilidad. Sin embargo, consideran que el hecho de tratarse de un estudio multicéntrico ofrece la oportunidad de comparar una gran cohorte de pacientes y explorar hipótesis que pueden tener implicaciones en los cuidados futuros de estos pacientes.

    En mi opinión, el estudio tiene el interés de plantear el significado de los aislamientos de Aspergillus en el grupo de pacientes con FQ y la importancia de la coinfección por PA, por ser este último el patógeno más frecuentemente aislado. Los nuevos métodos de detección de hongos hacen que cada vez tengamos que enfrentarnos en la práctica clínica a un mayor aumento de aislamientos fúngicos en las secreciones respiratorias de pacientes con FQ, siendo difícil tomar la decisión sobre la necesidad de tratamiento antifúngico y el momento adecuado para su inicio. Por otra parte, se desconoce el papel que pueden tener los aislamientos fúngicos en las agudizaciones de estos pacientes, siendo habitual que reciban múltiples ciclos de tratamiento antibiótico intravenoso y/u oral, pero dificultando la decisión de cuándo iniciar el tratamiento antifúngico. En el estudio se pone de manifiesto que la presencia de Aspergillus en las secreciones respiratorias de estos pacientes, por sí sola, tiene un impacto negativo en la función pulmonar, y no se observa que la coinfección de ambos patógenos dé lugar a una mayor pérdida de función pulmonar, pero sí a un incremento de exacerbaciones y a un aumento de la necesidad de tratamiento con antibióticos IV, así como a un aumento de las complicaciones asociadas a FQ. En el futuro, deberán realizarse estudios longitudinales para explorar el impacto de esta coinfección en relación con la progresión de la enfermedad

    Spoletini G, Gillgrass L, Pollard K, Shaw N, Williams E, Etherington C, Clifton IJ, Peckham DG. Dose adjustments of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in response to mental health side effects in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 May 15:S1569-1993(22)00111-4. doi: 10.1016/j.jcf.2022.05.001. Epub ahead of print. PMID: 35585012.

    En los ensayos clínicos realizados con la triple terapia con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) en pacientes con fibrosis quística, se ha objetivado una marcada disminución de las exacerbaciones pulmonares, con mejoría de la función pulmonar y la calidad de vida. Esta combinación ha sido bien tolerada con mínimos efectos adversos. La experiencia en la vida real ha puesto de manifiesto algunos efectos secundarios, como insomnio, ansiedad, sensación de “niebla mental” y deterioro de la salud mental, si bien existen pocos estudios en la bibliografía en relación con estos efectos secundarios. Suspender la triple terapia por estos efectos adversos podría tener una importante implicación clínica, por lo que los esfuerzos van encaminados a continuar el tratamiento, tratando de resolver o minimizar estos efectos adversos.

    En este estudio, los autores publican su experiencia utilizando los valores obtenidos del test del sudor y marcadores de estabilidad clínica para titular el descenso de las dosis de la triple terapia con ELX/TEZ/IVA en sujetos que experimentan efectos secundarios relacionados con la salud mental.

    Utilizando los registros electrónicos de las historias clínicas, se identificó a los pacientes a quienes se había prescrito triple terapia con ELX/TEZ/IVA, incluidos aquellos sujetos que experimentaron efectos adversos y requirieron ajuste de dosis o suspensión del tratamiento. Se excluyó a los pacientes que habían sido sometidos a un trasplante de órgano sólido, dado que los efectos adversos podían estar relacionados con la interacción entre el tratamiento con ELX/TEZ/IVA y el tacrolimus. Todos los pacientes tenían realizado un test del sudor basal antes del inicio del tratamiento con triple terapia. Los pacientes que presentaron problemas de salud mental fueron valorados por un clínico experimentado en el manejo de pacientes con fibrosis quística y por psicólogos, y cada caso se sometió a discusión en una reunión multidisciplinar.

    Se siguió un protocolo estandarizado con el fin de ajustar las dosis del fármaco en función de los valores del test del sudor. Las potenciales implicaciones de reducir las dosis del fármaco se discutieron con cada paciente, tras haber dado su conformidad para reducir la dosis. Cuando se requirió un ajuste de la dosis del fármaco, se repitió el test del sudor por la mañana antes de la dosis correspondiente de la triple terapia y 2-4 semanas después del ajuste de dosis. Se escogió el intervalo de al menos dos semanas, dado que la máxima reducción de la concentración de los valores del test del sudor ocurre en el día 15 y permanece de forma estable durante el seguimiento.

    Los pacientes fueron derivados a asistencia psicológica y recibieron tratamiento con antidepresivos en aquellos casos en que se consideró indicado. Todos los pacientes consintieron que sus datos fueran utilizados para los propósitos de la investigación.

    Entre octubre de 2019 y octubre de 2020, iniciaron tratamiento con la triple terapia ELX/TEZ/IVA 266 pacientes, incluidos los que recibían estos moduladores del CFTR como primera indicación y aquellos que pasaban a iniciar tratamiento con triple terapia desde una doble terapia con TEZ/IVA o estando con IVA únicamente. Se excluyó a cuatro pacientes que habían recibido previamente un trasplante hepático.

    Treinta y tres sujetos (12,6 %) experimentaron uno o más efectos adversos con la triple terapia ELX/TEZ/IVA y en 12 casos se describió la presencia de rash cutáneo, que se autolimitó en la mayor parte de los casos pero requirió la suspensión temporal del tratamiento en dos mujeres jóvenes. Tres sujetos presentaron alteraciones persistentes de las pruebas hepáticas, con necesidad de realizar biopsia hepática para una mejor valoración, precisándose en un caso la interrupción temporal del tratamiento.

    En relación con los efectos adversos relacionados con la salud mental, 19 pacientes refirieron deterioro en la salud mental con ansiedad, bajo estado de ánimo, insomnio y sensación de “niebla mental”, con reducción de la capacidad de atención y concentración, lo cual afectó a su actividad diaria y su calidad de vida. Doce pacientes (63,1 %) tenían historia previa de ansiedad y/o bajo ánimo, por lo que habían recibido atención psicológica previamente. De esos 19 pacientes con efectos secundarios sobre la salud mental, en 13 pacientes adultos se realizó una reducción de la dosis de ELX/TEZ/IVA con monitorización de las cifras del test del sudor y la función pulmonar, cuatro prefirieron suspender el tratamiento totalmente y dos decidieron continuar con las dosis completas de tratamiento mientras recibían apoyo psicológico.

    De los 13 pacientes a los que se redujo la dosis de la triple terapia, la mayor parte (83,4 %) eran homocigotos para la mutación F508del y habían recibido TEZ/IVA antes de iniciar la triple terapia, seis eran de sexo femenino, con edades comprendidas entre 20 y 48 años, y tres individuos padecían enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística, definida como infiltración grasa en el análisis por ultrasonidos, en un caso con evidencia de cirrosis. Todos los sujetos fueron derivados para recibir apoyo psicológico y en seis casos (46,15 %) se recetaron antidepresivos, incluidos los dos pacientes adultos que los estaban tomando antes de iniciar el tratamiento con la triple terapia.

    Tras ajustar la dosis de la triple terapia (reduciendo la dosis matutina a la mitad), en seis pacientes (46,2 %) se mantuvo en cifras normales el test del sudor (<30 mmol l-1) y en siete (53,2 %), los valores del test del sudor pasaron a rango intermedio (30-60 mmol l-1). Los valores de función pulmonar y los síntomas respiratorios fueron monitorizados de forma estricta, junto con las cifras del test del sudor, y permanecieron por encima de los valores de la situación previa al inicio de la triple terapia. En tres casos fue necesario un nuevo ajuste de la dosis de medicación por elevación de las cifras del test del sudor o disminución de los valores de función pulmonar. Se observó como resultado una resolución rápida o mejoría de los síntomas mentales en 10/13 sujetos (77 %). En los tres casos restantes, los síntomas solo se resolvieron después de suspender el tratamiento en dis pacientes, y en un caso fue necesario volver a IVA como único tratamiento.

    En esta serie de casos los autores objetivan que el uso de las cifras del test del sudor como un biomarcador indirecto pueden servir para guiar el ajuste de dosis de ELX/TEZ/IVA en pacientes que experimentan problemas de salud mental significativos (depresión, ansiedad, niebla mental e insomnio) tras el inicio del tratamiento. Los autores observan que la frecuencia de efectos adversos en esta cohorte es superior a los publicados previamente en pacientes con fibrosis quística (13-33 %). La estrategia de combinar la disminución de la dosis y el inicio del apoyo psicológico puede evitar la suspensión del tratamiento, mientras se reducen los efectos secundarios.

    Los autores hipotetizan que estos efectos adversos son el resultado de una combinación de la predisposición a la ansiedad y/o depresión, la presencia de condiciones previas de alteración de la salud mental, variaciones individuales en el metabolismo del ELX y un aumento de la expresión sistémica de la proteína CFTR. La mayor parte de los pacientes recibían previamente la doble combinación TEZ/IVA antes de comenzar con la triple terapia, lo que sugiere que el desarrollo de nuevos síntomas estaba asociado probablemente con el inicio del tratamiento con ELX. Esto podría estar relacionado con un aumento significativo de la función del CFTR o un posible efecto serotoninérgico del ELX. La reducción de la dosis matutina de ELX/TEZ/IVA a la mitad se mostró efectiva en la mayor parte de los casos. A diferencia de TEZ/IVA, el metabolito principal de ELX tiene una potencia similar, y la heterogeneidad en el metabolismo presenta el potencial de incrementar o reducir la dosis del fármaco. Esto podría explicar de forma parcial por qué la concentración de las cifras del test del sudor permanece relativamente estable a pesar de reducir la dosis a la mitad.

    Como limitaciones del estudio, los autores exponen que se trata de una serie de casos con datos extraídos de las historias clínicas. Consideran además como limitación el no disponer de datos basales y de seguimiento estandarizados con cuestionarios validados, tanto para los síntomas de salud mental como para los síntomas respiratorios, y también la ausencia de un grupo control.

    En conclusión, la introducción de ELX/TEZ/IVA ha dado lugar a cambios importantes en la vida de muchos pacientes con fibrosis quística. Una minoría de pacientes presentan efectos secundarios con deterioro de la salud mental, lo que se puede aminorar mediante el ajuste de la dosis del fármaco sin conllevar un deterioro clínico significativo. Las cifras obtenidas del test del sudor pueden ser utilizadas como marcador de la función de la proteína CFTR, con el fin de monitorizar clínicamente la eficacia del tratamiento y guiar el ajuste de dosis cuando sea necesario, dado que los niveles de fármaco no están disponibles de forma habitual en la práctica clínica.

    En mi opinión, el estudio tiene el valor de ser una experiencia de la vida real y describir algunos efectos secundarios no referidos previamente. Aunque se trata de una serie de casos, el uso de la triple terapia con ELX/TEZ/IVA es una práctica que hemos comenzado de forma reciente en todas las unidades de fibrosis quística, y es importante conocer efectos adversos no descritos previamente y valorar la forma de poder minimizar su impacto. Suspender el tratamiento podría tener implicaciones clínicas para el futuro de estos pacientes, de forma que conocer la experiencia de otras unidades de fibrosis quística y las estrategias para minimizar los efectos secundarios puede ser de especial relevancia. En este estudio, la utilización de los valores del test del sudor, y datos clínicos como la función pulmonar, permite reducir las dosis de la triple terapia y, al mismo tiempo, monitorizar la evolución de los pacientes, evitando la suspensión total de los fármacos, con la implicación que esto puede tener para la evolución clínica de los pacientes. Futuros estudios que analicen el impacto sistémico y en la salud mental de los moduladores actuales y futuros, a partir de cuestionarios estandarizados, pueden ayudar a caracterizar mejor este problema.

    Carr SB, McClenaghan E, Elbert A, Faro A, Cosgriff R, Abdrakhmanov O, Brownlee K, Burgel PR, Byrnes CA, Cheng SY, Colombo C, Corvol H, Daneau G, Goss CH, Gulmans V, Gutierrez H, Harutyunyan S, Helmick M, Jung A, Kashirskaya N, McKone E, Melo J, Middleton PG, Mondejar-Lopez P, de Monestrol I, Nährlich L, Padoan R, Parker M, Pastor-Vivero MD, Rizvi S, Ruseckaite R, Salvatore M, da Silva-Filho LVRF, Versmessen N, Zampoli M, Marshall BC, Stephenson AL; CF Registry Global Collaboration. Factors associated with clinical progression to severe COVID-19 in people with cystic fibrosis: A global observational study. J Cyst Fibros. 2022 Jun 13:S1569-1993(22)00593-8. doi: 10.1016/j.jcf.2022.06.006. Epub ahead of print. PMID: 35753987; PMCID: PMC9189103.

    Durante la primera ola de la pandemia por SARS-CoV-2 en Europa, los pacientes con fibrosis quística (FQ) precisaron hospitalización mucho más frecuentemente que otros pacientes de la misma edad afectados por el virus, asociándose la hospitalización con una mayor edad, enfermedad avanzada, diabetes relacionada con FQ o trasplante de órgano sólido. En el momento actual, parece necesario caracterizar la infección en personas con FQ, con el fin de comprender mejor los factores que condicionan una evolución más grave y determinar aquellos subgrupos que son clínicamente más vulnerables.

    El objetivo de este estudio fue caracterizar el impacto de la infección aguda por SARS-CoV-2 en personas con FQ, e investigar posibles factores de riesgo y factores protectores asociados con la infección grave por este virus.

    Se incluyeron datos del “Registry Global Collaboration”, en el que colaboran 22 países y que incluye una población de 88 000 pacientes diagnosticado de FQ. Con el objetivo de este estudio, se incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 entre el 1 de febrero de 2020 y el 13 de diciembre de 2020.

    Se recogieron datos en el momento del diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 que incluyeron edad, sexo, raza, genotipo CFTR, embarazo, trasplante de órgano sólido, datos de función pulmonar (FEV1%) en el año previo al diagnóstico de SARS-CoV-2, índice de masa corporal, diabetes asociada a FQ (definida como prescripción de insulina), infección por Pseudomonas aeruginosa (intermitente o crónica), insuficiencia pancreática y prescripción de moduladores de la proteína CFTR. Los moduladores se clasificaron como altamente efectivos (ivacaftor o una combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) y efectivos (combinación de lumacaftor/ivacaftor o tezacaftor/ivacaftor).

    En el análisis evolutivo, se definió la infección grave por SARS-CoV-2 como la necesidad de hospitalización o nuevo requerimiento de oxígeno. Otros datos secundarios de evolución de interés fueron la necesidad de VMNI, el ingreso en UCI, la intubación y ventilación mecánica, la necesidad de membrana de oxigenación extracorpórea (ECMO) y el fallecimiento. Se tuvo en cuenta la mortalidad por cualquier causa en los tres meses posteriores al diagnóstico de infección por SARS-CoV-2, y se valoró que estuviera relacionada o no relacionada con COVID-19, según el criterio del médico responsable.

    Se incluyó a 1555 pacientes con FQ diagnosticados de infección por SARS-CoV-2 durante el periodo de estudio, lo que sugiere que al menos el 1,8 % de la población con FQ de estos países estaba infectada en el primer año de la pandemia. Se incluyó en el análisis final a 1452 pacientes, tras excluir 103 casos debido a que el diagnóstico se había realizado únicamente por serología, no teniendo los pacientes un test de infección aguda por SARS-CoV-2.

    Del total de 1452 pacientes incluidos en el análisis, 421 (29 %) eran niños (< 18 años) y en ningún caso hubo evidencia de reinfección. La mediana de edad en el momento de la infección por SARS-CoV-2 fue de 24 años (IQR 16-33), observándose que el grupo de pacientes trasplantados tenía una mediana de edad superior a la del grupo no trasplantado (34 años vs. 23 años). El 50,5 % de la cohorte eran hombres, el 72,9 % eran de raza blanca y el 82,5 % tenían al menos una copia de la mutación F508del. En relación con la función pulmonar, la mediana de FEV1% fue del 80 %, siendo la distribución de la función pulmonar comparable en trasplantados y no trasplantados. La cohorte de pacientes trasplantados fue pequeña (n=137), con algunas características diferenciales en relación con la insuficiencia pancreática, el estado nutricional, la diabetes asociada a FQ y el uso de moduladores del CFTR, que no fueron ampliamente prescritos en el grupo de pacientes trasplantados. Treinta y dos mujeres estaban embarazadas cuando contrajeron la infección vírica (el 11,1 % de las mujeres de edad >14 años incluidas en la cohorte).

    Cuando se analizó la evolución, 316 pacientes (22 %) fueron ingresados en el hospital, y 128 (41 %) de estos ingresados cumplían el criterio de haber necesitado oxígeno suplementario. Precisaron ingreso en el servicio de Medicina Intensiva 46 (15 %). De los 316 pacientes hospitalizados, había una marcada diferencia en la proporción de ingresos del grupo de pacientes trasplantados (58 % vs. 18 %). Una vez hospitalizados, el grupo de pacientes trasplantados precisó con mayor frecuencia ingreso en UCI y ventilación mecánica invasiva. La necesidad de VMNI y oxígeno suplementario fue similar en ambos grupos tras el ingreso en el hospital. Fallecieron 10 pacientes en cada grupo tras la infección vírica, si bien en tres casos se consideró que el fallecimiento no tuvo relación con la infección por SARS-CoV-2, según criterio del equipo médico.

    En la cohorte de pacientes no trasplantados, precisaron hospitalización y oxígeno suplementario el 16 % con edad > 40 años, frente al 4,3 % en el grupo de edad < 18 años. Así mismo, fueron hospitalizados y precisaron oxígeno suplementario una mayor proporción de pacientes con FEV1 < 40 % (39,5 %) que con FEV1 > 70 % (3,2 %). De forma similar, el 22,1 % de pacientes con categoría de IMC de malnutrición fueron ingresados, frente al 8,4 % en el grupo con IMC normal. Se observaron mayores tasas de hospitalización con oxigenoterapia en personas con diabetes asociada a FQ (12,9 %) que en aquellos sin esta complicación (6,3 %). Se observaron tasas más bajas de hospitalización con requerimiento de oxígeno en pacientes a los que se prescribieron moduladores de CFTR (5,9 %) que en aquellos sin moduladores (10,6 %).

    De los 236 pacientes que fueron hospitalizados en el grupo de no trasplantados, 98 (42 %) requirieron suplemento de oxígeno, 27 (11,4 %) precisaron ingreso en UCI y 21 (8,9 %), ventilación no invasiva. De los 126 trasplantados, el 23,8 % fueron ingresados con suplemento de oxígeno, frente al 7,9 % que precisaron ingreso con oxigenoterapia en los pacientes no trasplantados. De forma similar, una mayor proporción de pacientes trasplantados (14,7 %) fueron ingresados en la UCI tras la infección por SARS-COV-2 que en el caso de los no trasplantados (2,1 %).

    En el análisis multivariante, se observó que un valor de FEV1% <40 %, comparado con FEV1% > 70 % prepandemia, se asoció con un riesgo nueve veces superior de ser hospitalizado con necesidad de oxígeno (OR: 9,1; IC95% 5,49-15,09 p<0,001). Otros factores asociados con hospitalización con oxigenoterapia fueron una mayor edad (OR: 2,5 IC95% 1,23-5,11; p=0,004), haber recibido un trasplante de órgano sólido (OR 2,45; IC95% 1,27-4,71 p=0,007) y ser de raza diferente a la blanca (OR: 2,69; IC95% 1,37-5,29 p=0,004). Se observó también un mayor riesgo en aquellos pacientes que se diagnosticaron en el inicio de la pandemia.

    En el análisis multivariante, de los 1315 no trasplantados que incluyeron variables adicionales, como IMC, estado de infección por Pseudomonas aeruginosa y uso de tratamientos moduladores, se observó una peor evolución en aquellos pacientes con peor situación nutricional (OR: 2,07; IC95% 1,33-3,22; p=0,007), diabetes asociada a FQ (OR: 1,56; IC95% 1,01-2,4; p=0,045) e infección por Pseudomonas aeruginosa (OR:1,41; IC95% 1-1,99 p=0,049).

    El tratamiento con moduladores mostró una asociación negativa con la evolución, especialmente con los moduladores de alta eficacia, en comparación con los pacientes que no recibían tratamiento con moduladores (OR: 0,43; IC95% 0,31-0,60 p<0,001). Se realizó un análisis de la evolución del ingreso en la UCI debido al pequeño número de pacientes ingresados en UCI (n=46). Se observó que las mujeres tenían un efecto protector (OR: 0,58; IC95% 0,42-0,81) y los trasplantados un riesgo mayor (OR: 6,13; IC95% 3,05-12,34). Cuando se realizó el análisis de sensibilidad en el grupo de pacientes no trasplantados incluyendo solamente a los pacientes de EE. UU. y Reino Unido, se observó evidencia con los moduladores de alta efectividad, que mostraron un efecto protector, con una reducción del 59 % en el riesgo de los ingresos con suplemento de oxígeno (OR: 0,41 IC95% 0,18-0.90; p=0,079).

    Como fortalezas del estudio, los autores consideran que incluye a pacientes de diferentes países del mundo, con distintos sistemas de salud y diferentes poblaciones unificadas por una pandemia común. Se ha incluido a un número importante de pacientes con FQ infectados por el virus SARS-CoV-2, y en el estudio se confirma que el trasplante permanece como un factor de riesgo independiente para la infección grave por SARS-CoV-2. Como limitaciones, el estudio incluye a pacientes de distintas razas, siendo en muchos casos difícil la diferenciación de forma, que en el estudio solo se realiza entre raza blanca y no blanca, incluyendo entre los blancos a los hispanos. La prevalencia del 1,8 % puede estar infraestimada, ya que al principio de la pandemia muchos países no disponían de la posibilidad de realizar PCR. Otra limitación es que los países que aportan más datos son aquellos que tienen acceso a sistemas de salud más avanzados, con mayor prescripción de moduladores y mayor proporción de pacientes trasplantados.

    Como conclusión, el curso de la infección por SARS-CoV-2 en personas con FQ es variable, pudiendo ser la enfermedad leve o casi asintomática. Sin embargo, la evolución puede ser grave, precisando la hospitalización del paciente, oxigenoterapia e ingreso en UCI, e incluso pudiendo ocasionar el fallecimiento. Los pacientes de mayor edad, aquellos con enfermedad avanzada (FEv1% < 40 %) o los que han recibido un trasplante de órgano sólido corren un riesgo superior de infección grave. El estudio incluyó un total de 137 trasplantes, de los cuales 122 eran pulmonares, y mostró una mayor proporción de pacientes que requirieron hospitalización, oxígeno suplementario, ingreso en la UCI y ventilación invasiva, y con un mayor riesgo de fallecimiento que en la cohorte de no trasplantados. Una vez hospitalizados, los pacientes trasplantados presentaban un riesgo entre una y ocho veces superior de fallecer por cualquier causa, siendo la mortalidad global del 0,8 %, si bien la mortalidad asciende al 4 % una vez que se han hospitalizado.

    Los nuevos tratamientos para el SARS-coV-2 tienen ahora indicaciones bien establecidas, siendo los pacientes de riesgo, incluidos los pacientes con FQ, elegibles para el mismo; pero se debe tener en cuenta que el acceso a estos tratamientos, e incluso a las vacunas, es muy variable en todo el mundo. Los pacientes con FQ deben continuar siendo atendidos por expertos clínicos, asegurando que son vacunados ellos y sus familias. El hallazgo de que los moduladores de alta efectividad pueden proteger contra las formas graves del virus y contra la hospitalización apoyaría la afirmación de que todas aquellas personas con FQ podrían experimentar un beneficio del acceso inmediato a estos fármacos.

    En mi opinión, si bien ya han pasado más de dos años desde el inicio de la pandemia, seguimos sin tener unos criterios claros del riesgo de gravedad en los pacientes con fibrosis quística, si bien se les ha incluido como pacientes potencialmente graves en los diferentes sistemas de salud. En este estudio se añade el valor de diferenciar algunos factores que pueden asociarse a la gravedad de la enfermedad, al observarse que una mayor edad, peor función pulmonar (FEV1% < 40 %), malnutrición, diabetes asociada a FQ, infección bronquial por Pseudomonas aeruginosa, pertenecer a una raza diferente a la raza blanca y haber recibido un trasplante de órgano sólido fueron factores de riesgo de enfermedad más grave. Es además el primer estudio en el que se objetiva que los pacientes que estaban recibiendo moduladores del CFTR de alta eficacia, como ivacaftor y la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, presentaban un riesgo menor de enfermedad grave. Esto es importante si se tienen en cuenta las diferencias existentes en los distintos países en cuando al acceso a estos fármacos que restauran la función de la proteína CFTR y que, por tanto, aportan importantes beneficios en estos pacientes a los que se añade la protección frente a enfermedad vírica grave por SARS-CoV-2.

    Webb K, Cámara M, Zain NMM, Halliday N, Bruce KD, Nash EF, Whitehouse JL, Knox A, Forrester D, Smyth AR, Williams P, Fogarty A, Barr HL. Novel detection of specific bacterial quorum sensing molecules in saliva: Potential non-invasive biomarkers for pulmonary Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 Jul;21(4):626-629. doi: 10.1016/j.jcf.2021.08.030. Epub 2021 Sep 11. PMID: 34518117.

    Pseudomonas aeruginosa (PA) es un patógeno dominante en los pacientes con fibrosis quística (FQ) y se asocia con un aumento de la morbimortalidad en este grupo de población. El seguimiento microbiológico es importante para realizar una diagnóstico y tratamiento precoces. Sin embargo, en los pacientes con dificultad para expectorar de forma espontánea, es difícil realizar este seguimiento y otros métodos más invasivos, como el lavado broncoalveolar o el esputo inducido, que no se realizan de forma rutinaria. En la práctica clínica se utilizan exudados faríngeos que tienen poca sensibilidad a la hora de detectar la presencia de PA.

    Es bien conocido que PA utiliza un sistema de comunicación celular conocido como quorum sensing (QS) para regular la producción de biofilm y algunos factores de virulencia. En el caso de PA, utilizan 2-alkyl-4-quinolones (AQ) como moléculas señal o autoinductores. De estas moléculas señal, hay seis que pueden detectarse en el esputo, plasma y orina de los pacientes con FQ e infección pulmonar crónica por PA. Además, las concentraciones de tres de ellas se asocian fuertemente con la carga de PA medida por cultivos de esputo rutinarios en el momento de estabilidad clínica.

    El objetivo de este estudio fue determinar si estas moléculas señal (AQ) se pueden detectar en muestras de saliva obtenidas de adultos con FQ e infección crónica por PA, e investigar si las concentraciones de estas AQ en saliva se correlacionan con la carga cuantitativa en esputo de PA medida mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

    En el estudio se incluyó a 89 pacientes, con edades entre 16 y 60 años, en situación de estabilidad clínica, seleccionados en dos unidades de FQ del Reino Unido. En todos los casos, los pacientes presentaban cultivos positivos para PA en esputo, y 85 (96 %) estaban crónicamente infectados. Se excluyó a los participantes en los que se había aislado Burkholderia cepacia complex (BCC), por la posibilidad de producir AQ por parte de este patógeno.

    Se recogieron muestras de saliva en un contenedor universal tras lavado de la boca con agua no estéril, y se recogieron posteriormente muestras de esputo. Se analizaron un total de 6 AQ: HHQ (2-heptyl-4-hydroxyquinoline), NHQ (2-nonyl-4-hydroxyquinoline), PQS (2-heptyl-3-hydroxy-4 (1H)-quinolone), C9-PQS (2-nonyl-3-hydroxy-4 (1H)-quinolone), HQNO (2-heptyl-4-hydroxyquinoline-N-oxide) y NQNO (2-nonyl-4-hydroxyquinoline-N-oxide). Antes de la extracción del ADN se realizó un pretratamiento del esputo, con el fin de conseguir únicamente bacterias viables que después fueron amplificadas y cuantificadas mediante la técnica de PCR.

    Se incluyó a 89 pacientes, 57 de ellos varones (64 %), con una mediana de edad de 28,3 años (17,8-61,5), un valor de FEV1% medio de 55,6 + 19,5 %, un valor de FEV1 absoluto de 2,1 + 0,9 L y un valor medio de IMC de 22,9 + 3,3. Todos los pacientes habían tenido en algún momento infección por PA y 85 (96 %) estaban crónicamente infectados. Se detectaron PA viables en 70/75 (93,3 %), disponibles para análisis de PCR.

    En relación con los seis AQ investigados, al menos uno fue detectado en 39/89 (43,8 %) muestras de saliva y 70/77 (90,9 %) muestras de esputo. Los AQ salivales presentaron una sensibilidad del 50 % (IC95% 37,8-62,2), una especificidad del 100 % (IC95% 47,8-100), un valor predictivo positivo del 100 % (IC95% 90-100) y un valor predictivo negativo de 12,5 % (IC95% 4,2-26,8), tomando como referencia la carga de PA viables en esputo medidas mediante PCR.

    Se observó una correlación positiva significativa entre las seis mediciones de AQ en esputo espontáneo y muestras de saliva: HHQ: 0,65 ( p<0,001), NHQ: 0,52 (p<0,001), HQNO: 0,62 (p<0,001), NQNO: 0,71 (<0,001), ; C7-PQS 0,45 (p<0,001) y C9-PQS 0,43 (p<0,001).

    La carga bacteriana cuantitativa se correlacionó de forma significativa con cuatro AQ en saliva: HHQ (r=0,477, p<0,001), NHQ (r=0,374; p=0,001), HQNO (r=0,443; p<0,001) y NQNO (r=0,441; p<0,001). Las otras dos AQ no alcanzaron significación estadística en relación con la cuantificación de la carga bacteriana de PA: C7-PQS (r=0,2013 p=0,081) y C9-PQS (r=0,197; p=0,091).

    En resumen, las moléculas señal del quorum sensing (QS) pueden ser detectadas en la saliva de pacientes adultos con FQ e infección crónica pulmonar por PA. Los niveles de AQ salival se correlacionan significativamente tanto con las concentraciones de AQ en esputo como con la carga cuantitativa de PA en esputo. Sin embargo, es preciso mejorar la metodología para aumentar la sensibilidad en la detección de AQ en saliva, para que puedan ser útiles clínicamente en el futuro como biomarcadores no invasivos de infección pulmonar por PA.

    Los autores consideran que se trata del primer estudio que examina muestras de saliva obtenidas de pacientes adultos con FQ, analizando la presencia de moléculas señal del QS producidas por PA. Los seis AQ analizados fueron detectados en las muestras de saliva y se observaron correlaciones positivas entre las concentraciones de AQ en saliva y en las correspondientes muestras de esputo. Además, las concentraciones en saliva de cuatro AQ (HHQ, NHQ, HQNO, NQNO) se correlacionaron significativamente con la carga cuantitativa de PA en esputo medida mediante PCR. Los autores destacan entre las fortalezas el diseño de cohortes multicéntrico y la realización de un tratamiento previo en el esputo, con el que se consiguen solamente PA viables, para posteriormente aplicar la técnica de PCR para su amplificación y cuantificación. De esta manera, se consigue una medida cuantitativa precisa de la carga de infección.

    En relación con las limitaciones, se trata de un estudio preliminar, y es necesario validar los resultados incluyendo un grupo control de pacientes con FQ que no tienen PA pulmonar, con el fin de determinar su uso potencial en la práctica clínica. Cabe destacar también que los participantes se aclararon la boca con agua no estéril antes de la recogida de la muestra de saliva, y esto puede haber afectado de forma negativa al análisis o puede haber dado lugar a falsos positivos por contaminación del agua. Por otra parte, con estos resultados no se puede determinar si las AQ detectadas en la saliva se originan de muestras de la vía aérea superior o de la contaminación oral del esputo expectorado de las vías aéreas inferiores contaminadas. Finalmente, las infecciones crónicas por PA en el pulmón en los pacientes con FQ pueden dar lugar a un aumento de mutantes con deficiencias en el quorum sensing.

    Una limitación potencial del uso de AQ en saliva como un método diagnóstico no invasivo de la infección por PA es que la sensibilidad es solo del 44 %. Sin embargo, este es un estudio preliminar en el que se demuestra por primera vez que, mediante la determinación de AQ en saliva, puede medirse la infección por PA. Estudios futuros pueden ayudar a aumentar la sensibilidad de esta aproximación. Las posibilidades incluyen recoger tres muestras y evitar la limpieza previa de la boca, o hacerlo con agua estéril. También será importante estudiar la variabilidad de AQ y asegurar tanto la sensibilidad como la generabilidad de estos hallazgos a toda la población de pacientes con FQ.

    En mi opinión, el estudio es muy pertinente en el momento actual, en que una proporción elevada de pacientes con FQ son tratados con fármacos moduladores del CFTR. Uno de los problemas recurrentes con los que nos encontramos en la consulta es la dificultad para obtener esputo espontáneo y, por tanto, poder realizar un seguimiento microbiológico en estos pacientes tratados con moduladores. Este seguimiento microbiológico sigue siendo fundamental, ya que, a pesar de restaurar la superficie líquida de la vía aérea, estos fármacos no cambian de forma significativa la diversidad bacteriana ni la carga de PA en el pulmón. Por tanto, van a ser necesarios otros métodos de seguimiento que permitan continuar realizando una vigilancia microbiológica. Por este motivo, es necesario desarrollar métodos no invasivos para detectar y cuantificar la presencia de PA a nivel pulmonar en los pacientes con FQ, y evitar la necesidad de utilizar técnicas invasivas como el lavado broncoalveolar. Por otra parte, es importante tener en cuenta que se han detectado moléculas señal en la circulación sistémica de las personas con FQ durante la infección precoz por PA, por lo que su detección podría ser importante a la hora de detectar una infección inicial por este patógeno.